日前，巴塞爾大學(xué)（University of Basel）和羅氏的科學(xué)家在動(dòng)物模型中進(jìn)行的一項(xiàng)研究，再度證明了抗血管增生藥物與癌癥免疫療法聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng)。這次的療法組合是羅氏的在研抗CD40抗體、Avastin、和一款抗血管生成素2（Ang2/ANGPT2）抗體。這項(xiàng)研究發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

CD40是免疫細(xì)胞表面的一種受體，長(zhǎng)期以來(lái)一直是腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)，因?yàn)榧せ钏鼤?huì)刺激殺死癌細(xì)胞的T細(xì)胞。此前，它已在臨床前研究中顯示出了良好的效果，然而在隨后的臨床試驗(yàn)中，CD40抗體的治療效果卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于研究人員的預(yù)期，只有不到20%的患者接受CD40抗體后疾病有所緩解。如何能夠改善CD40抗體的療效是研發(fā)人員們一直在追尋的一個(gè)問(wèn)題。

巴塞爾大學(xué)的癌癥免疫學(xué)研究小組發(fā)現(xiàn)，雖然抗CD40抗體能夠大量增加殺傷腫瘤的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的數(shù)目，但是，這些T細(xì)胞只停留在腫瘤的邊緣，而無(wú)法進(jìn)入到腫瘤內(nèi)部。研究人員懷疑這是由于支配腫瘤的血管滲漏或發(fā)育不良而引起的。

這項(xiàng)研究的第一作者Abhishek Kashyap博士說(shuō)：“我們的假說(shuō)是效應(yīng)細(xì)胞能夠浸潤(rùn)并且消滅腫瘤的前提是那里有足夠的健康血管。“

因此，他們與羅氏創(chuàng)新中心的科學(xué)家合作，將抗CD40抗體與兩種抗血管生成抗體聯(lián)用，試圖穩(wěn)定腫瘤血管的結(jié)構(gòu)。它們分別是Avastin和靶向Ang2的在研抗血管生成抗體。研究人員在結(jié)直腸癌，乳腺癌和皮膚癌等不同類型癌癥的小鼠模型中測(cè)試了這種新的抗體組合。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這兩種抗血管生成藥物提高腫瘤中完整血管的數(shù)目，進(jìn)而提高了攻擊癌癥的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)目。而且，這種抗體組合能夠在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。阻斷Ang2還能夠激發(fā)具有細(xì)胞毒性的CD8陽(yáng)性T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)和在腫瘤內(nèi)部的重新分布。這些協(xié)同效應(yīng)讓這一三聯(lián)療法在小鼠模型中顯著延緩腫瘤的增殖，并且延長(zhǎng)動(dòng)物壽命。

▲不同組合療法對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和動(dòng)物壽命的影響（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

“我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明理解腫瘤的生物學(xué)非常重要。“Kashyap博士說(shuō)。他認(rèn)為那些攜帶”冷“腫瘤的患者最能從這種創(chuàng)新組合中受益。“抗血管生成抗體能夠讓‘冷’腫瘤變‘熱’，從而讓免疫療法更為有效。”

參考資料：

[1] An immuno-oncology triplet from Roche shows promise in mouse models of several tumors, Retrieved January 02, 2020, from https://www.fiercebiotech.com/research/immuno-oncology-triplet-from-roche-shows-promise-mouse-models-several-tumors

[2] Novel combination of antibodies leads to significant improvement in cancer immunotherapy, Retrieved January 02, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-12/uob-nco122719.php

[3] Kashyap et al., (2019). Optimized antiangiogenic reprogramming of the tumor microenvironment potentiates CD40 immunotherapy. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.1902145116

原標(biāo)題：前沿 | 抗血管生成療法再顯威力，提高羅氏CD40抗體抗癌活性