一周之內(nèi)，石藥集團兩次傳出與創(chuàng)新藥企“分手”的消息。“分手”原因雖各不相同，但可以看到的是，大型本土藥企與創(chuàng)新藥企之間進行研發(fā)合作，面臨的困難和阻礙仍然比較多，合作共贏的醫(yī)藥生態(tài)短期在中國還比較難實現(xiàn)。但從長遠來看，這無疑是對于雙方都有益處的事。

2020年1月6日，創(chuàng)新藥公司神州細胞在關(guān)于科創(chuàng)板第二輪問詢回復(fù)中披露的一起和本土傳統(tǒng)制藥企業(yè)龍頭石藥集團的交易，迅速引發(fā)了行業(yè)關(guān)注。

具體來看，神州細胞此前曾與石藥集團就在研產(chǎn)品SCT400達成商業(yè)化協(xié)議，按照雙方約定，石藥集團應(yīng)該在兩個特定的時間節(jié)點分別向神州細胞支付1億元、2億元的開發(fā)進度款。但基于醫(yī)藥政策和市場環(huán)境近一年發(fā)生的變化，石藥集團向神州細胞提出修改《商業(yè)化協(xié)議》的建議，而雙方后續(xù)并未就該協(xié)議修改達成一致。其中，關(guān)于已經(jīng)支付的1億元開發(fā)進度款的去留，成了最大的爭議所在。

無獨有偶，就在一周前，石藥集團剛剛與另一家創(chuàng)新藥企君實生物終止了合作。12月30日，石藥集團發(fā)布公告稱，為了避免與集團另一抗PD-1單克隆抗體在研藥物的臨床研究及未來商業(yè)化可能引起的潛在沖突，經(jīng)雙方同意，公司與君實早前簽訂的有關(guān)在乳腺癌用藥研發(fā)及商業(yè)化上的合作，于2019年12月30日訂立終止協(xié)議。

石藥集團并非是唯一一家與創(chuàng)新藥企達成合作的本土大型藥企，隨著一批本土創(chuàng)新藥企崛起并涌現(xiàn)，本土創(chuàng)新藥企與本土大型藥企強強聯(lián)手成為很多企業(yè)愿意嘗試的事情。但值得注意的是，這種“強強聯(lián)手”面臨著研發(fā)進展及后續(xù)市場情況不達預(yù)期、研發(fā)失敗、內(nèi)在研發(fā)利益等多方面的挑戰(zhàn)。石藥集團兩度與創(chuàng)新藥企解約不應(yīng)該僅僅視作為是個案，“分手”原因?qū)τ谡诩拔磥硐胍?ldquo;強強聯(lián)手”的藥企而言，都是重要的參考。

01.華海、豪森、東陽光…多家大型藥企入局合作

進入到2019年，伴隨著多輪帶量采購的推進，仿制藥未來的市場預(yù)期大打折扣，與此同時，無論是新藥上市還是醫(yī)保準入，都給予了創(chuàng)新藥足夠的鼓勵，做創(chuàng)新成為各家藥企不得不加快推進的工作。

對于本土大型藥企而言，在從外并購創(chuàng)新藥品種以及自建研發(fā)團隊推進創(chuàng)新藥項目之外，與本土創(chuàng)新藥企合作共同推進創(chuàng)新藥的研發(fā)與市場化，成為分享創(chuàng)新紅利的又一種方式。尤其在2019年之后，受益于“科創(chuàng)板”及“港交所新政”，一批的創(chuàng)新藥企進一步發(fā)展，相當(dāng)數(shù)量的本土大型藥企參與到了與創(chuàng)新藥企的合作之中。

2019年1月28日，東陽光藥宣布與康寧杰瑞就共同開發(fā)PD-L1—CTLA-4與對甲苯磺酸寧格替尼用于治療肝細胞癌的組合療法達成合作，共同推進該療法在中國大陸的臨床開發(fā)及商業(yè)化。

2019年5月29日，豪森藥業(yè)宣布與Viela Bio, Inc達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，在中國區(qū)共同開發(fā)和商業(yè)化人源化anti-CD19抗體inebilizumab治療神經(jīng)髓炎譜系障礙（NMOSD），以及其他潛在的炎癥/自身免疫和血液病。Viela Bio有資格獲得一筆前期合作費用和超過2.2億美元的里程碑付款，外加產(chǎn)品銷售的版權(quán)稅。

2019年6月，中國生物制藥附屬公司正大天晴藥業(yè)集團與康方生物簽訂合營合同，以成立一家合營公司的方式，共同開發(fā)重組人源化抗PD-1單克隆抗體AK105項目并全力推動該藥物的注冊上市及產(chǎn)業(yè)化進程。

2019年6月25日，華海藥業(yè)下屬控股子公司上海華奧泰生物藥業(yè)股份有限公司與君實生物達成合作，共同推進阿瓦斯汀單抗生物類似藥的后續(xù)研發(fā)、生產(chǎn)、上市及銷售合作，并就該生物類似藥與君實生物的PD-1創(chuàng)新藥特瑞普利單抗注射液聯(lián)用展開合作。

可以看到，與本土涌現(xiàn)出的創(chuàng)新藥企合作，并不僅僅是石藥集團一家的選擇。相較于創(chuàng)新藥企而言，本土大型藥企有著更加成熟的藥品商業(yè)化經(jīng)驗及銷售網(wǎng)絡(luò)，與此同時本土大型藥企也有更充裕的現(xiàn)金流，合作能夠一定程度能夠緩解創(chuàng)新藥企的資金壓力，與此同時借助于大型藥企的商業(yè)化能夠，創(chuàng)新藥企的相關(guān)品種也能夠獲得更好的市場銷售預(yù)期。

而相較于本土大型藥企而言，創(chuàng)新藥企有更加豐富的創(chuàng)新品種，以及更強的早期研發(fā)能力及人才儲備，大型藥企與創(chuàng)新藥企合作能夠更快推進自身向創(chuàng)新藥方向的轉(zhuǎn)型。尤其值得注意的是，各種不同創(chuàng)新藥進行聯(lián)用成為臨床研發(fā)的新策略，各自品種的聯(lián)用也成為大型藥企與創(chuàng)新藥企之間實現(xiàn)合作的重要契機。

但從石藥集團短期內(nèi)連續(xù)與兩家創(chuàng)新藥企“分手”，可以看到，本土大型藥企與創(chuàng)新藥企之間建立合作關(guān)系，仍然面臨多重的困難考驗。

02.利益沖突、研發(fā)失敗…多重因素阻礙合作

自身的研發(fā)利益沖突，是阻礙本土大型藥企與創(chuàng)新藥企合作的關(guān)鍵因素。以PD-1為例，恒瑞、麗珠單抗都選擇自研的方式推進相關(guān)項目進展，而正大天晴則選擇與康方生物成立合資公司的方式進入到相關(guān)領(lǐng)域。石藥集團與君實生物的“分手”，正是在PD-1合作上出現(xiàn)了研發(fā)利益沖突。

2018年7月10日，石藥集團披露了與君實生物訂立合作的協(xié)議，內(nèi)容有關(guān)由君實生物獨家提供PD-1單克隆抗體(JS001)與石藥集團旗下注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)用共同用于治療乳腺癌的聯(lián)合用藥之臨床開發(fā)、注冊及商業(yè)化。

根據(jù)早前協(xié)議，石藥集團同意就五項里程碑事件分別向君實支付人民幣3000萬元的里程碑款項，而截至石藥集團與君實生物接觸合作，石藥集團僅向君實生物支付了一項3000萬元的里程碑款項。

根據(jù)終止協(xié)議，訂約雙方同意，任何一方不得向另一方就已向君實支付的人民幣3000萬元里程碑款項及君實已向石藥支付的人民幣368萬元臨床研究費用提出任何申索。石藥集團亦無責(zé)任向君實支付任何進一步里程碑款項。

而根據(jù)石藥集團2019年12月30日發(fā)布的公告，石藥集團之所以與君實生物解除PD-1與紫杉醇蛋白聯(lián)合用藥研發(fā)及商業(yè)化上的合作，其原因是為了避免與集團另一PD-1創(chuàng)新藥項目的臨床研究及未來商業(yè)化可能引起的潛在沖突。至少在PD-1這個領(lǐng)域，相比于對于展開聯(lián)用合作，石藥集團更傾向于自主展開自有的PD-1項目。

而石藥集團與神州細胞的“分手”，則可能是合作期間出現(xiàn)了新的變化，使得石藥集團寧可選擇不繼續(xù)推進合作。2018年9月份，石藥集團與神州細胞就CD20單抗藥物利珀妥單抗達成研發(fā)及商業(yè)化合作。2019年12月16日，神州細胞的利珀妥單抗創(chuàng)新藥上市申請獲得CDE受理。

根據(jù)雙方此前的約定，在利珀妥單抗創(chuàng)新藥上市申請獲得CDE受理后30天內(nèi)，石藥集團應(yīng)該分別向神州細胞支付1億元、2億元的開發(fā)進度款，但一直沒有支付。而神州細胞在其回復(fù)中稱，基于醫(yī)藥政策和市場環(huán)境近一年發(fā)生的變化，石藥集團向神州細胞提出修改《商業(yè)化協(xié)議》的建議，但雙方后續(xù)未能就該協(xié)議修改達成一致。

而之后，石藥集團還試圖追回此前已經(jīng)支付給神州細胞的1億元里程碑付款。根據(jù)神州細胞發(fā)布的科創(chuàng)板上市回復(fù)函，公司已收到一份河北決策律師事務(wù)所出具的《律師函》（落款蓋章日期為2019年12月24日），聲稱石藥集團歐意藥業(yè)有限公司（以下簡稱“石藥歐意”）與神州細胞不存在合同關(guān)系，要求神州細胞返還石藥歐意已支付的人民幣1億元。

停止合作可以視作為及時“止損”，大型本土藥企與創(chuàng)新藥企合作研發(fā)創(chuàng)新藥更會面臨失敗的局面。2018年8月10日，恒瑞醫(yī)藥便發(fā)布公告稱，與tesaro協(xié)商一致，決定終止有關(guān)專利藥 Rolapitant 的相關(guān)合作并簽署了終止協(xié)議。原合作協(xié)議于 2015 年 7 月 29 日由恒瑞與 Tesaro 達成，引進 Tesaro 用于腫瘤輔助治療的止吐專利藥 Rolapitant，恒瑞被授權(quán)負責(zé)該藥在中國的臨床開發(fā)、注冊和市場銷售。并根據(jù)原合作協(xié)議約定，恒瑞醫(yī)藥向 Tesaro 公司支付首付款及其他相關(guān)費用共約 162 萬美元。

根據(jù)IQVIA一份報告的發(fā)現(xiàn)，新興生物醫(yī)藥公司擁有2018年獲批創(chuàng)新藥中近三分之二藥物的專利。在歐美成熟醫(yī)藥市場，大型制藥企業(yè)通過并購創(chuàng)新藥資產(chǎn)或者與創(chuàng)新藥企達成戰(zhàn)略合作，已經(jīng)成為維持自身創(chuàng)新力的常規(guī)動作。

相比于歐美成熟醫(yī)藥市場，中國還未能形成本土大型藥企與創(chuàng)新藥企積極合作，共同推進創(chuàng)新藥研發(fā)及商業(yè)化的良心生態(tài)。本土大型藥企與新興生物藥創(chuàng)新企業(yè)更多還是在同一個賽道上共同競爭。

但本土大型藥企在資金及商業(yè)化銷售上有自身長期積累的優(yōu)勢，而新興生物藥創(chuàng)新企業(yè)則在創(chuàng)新研發(fā)上獨具優(yōu)勢。隨著生物創(chuàng)新藥企不斷涌現(xiàn)，以及帶量采購等一系列政策使得傳統(tǒng)醫(yī)藥的商業(yè)邏輯難以持續(xù)，越來越多的本土大型藥企與生物制藥企業(yè)會看到合作所帶來的比較優(yōu)勢，從而克服種種困難，達到更多有意義的合作。

原標(biāo)題：石藥集團兩度與創(chuàng)新藥企“分手”，本土大型藥企難與創(chuàng)新藥企長久合作？癥結(jié)在哪？