1月7日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》，成為依據(jù)真實世界研究（Real World Evidence，RWE）進行藥物研發(fā)的里程碑事件。

什么是真實世界證據(jù)？

《原則》明確，真實世界證據(jù)是指通過對適用的真實世界數(shù)據(jù)進行恰當和充分的分析所獲得的關于藥物的使用情況和潛在獲益-風險的臨床證據(jù)，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實用臨床試驗等干預性研究獲得的證據(jù)。

真實世界數(shù)據(jù)是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數(shù)據(jù)。并非所有的真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實世界證據(jù)。

真實世界數(shù)據(jù)的常見來源包括但不限于：衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS），醫(yī)保系統(tǒng)，疾病登記系統(tǒng)，國家藥品不良反應監(jiān)測哨點聯(lián)盟，自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫，組學相關數(shù)據(jù)庫，死亡登記數(shù)據(jù)庫，患者報告結局數(shù)據(jù)，來自移動設備端的數(shù)據(jù)等。

如何進行真實世界研究？

《原則》指出，真實世界研究是指針對預設的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關的數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據(jù)（真實世界證據(jù)）的研究過程（如圖1所示）。

圖1支持藥物監(jiān)管決策的真實世界研究路徑（實線所示）

真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的主要應用范圍

真實世界證據(jù)應用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)。例如，為新產(chǎn)品批準上市提供有效性或安全性的證據(jù)；為已獲批產(chǎn)品修改說明書提供證據(jù)，包括增加或修改適應癥，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實效比較信息，增加安全性信息等；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。

真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的主要應用范圍有：

1.為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)

根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標人群、治療效果和其它與臨床研究相關的因素等，可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)。

2.為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)

對于已經(jīng)上市的藥物，新增適應癥通常情況下需要RCT支持。但當RCT不可行或非最優(yōu)的研究設計時，采用PCT或觀察性研究等生成的真實世界證據(jù)支持新增適應癥可能更具可行性和合理性。

真實世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：

增加或者修改適應癥；改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；增加新的適用人群；添加實效比較研究的結果；增加安全性信息；說明書的其它修改。

3.為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)

基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、干預標準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟學效益缺乏等不足，需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在真實醫(yī)療實踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟學效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

4.名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構制劑的人用經(jīng)驗總結與臨床研發(fā)

對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結合，探索臨床研發(fā)的新路徑。

5.真實世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其它應用，包括指導臨床研究設計和精準定位目標人群等。

真實世界研究的意義和價值

相對于傳統(tǒng)的藥物臨床試驗的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）方法，在評價藥物安全性和有效性時常常會帶來時間久、成本高的代價，如業(yè)內(nèi)共識一款新藥平均研發(fā)10年、成本10億美金的說法，最近幾年，這個成本還在上升。

而真實世界研究，不僅可以利用真實世界數(shù)據(jù)支持審評，可以部分取代目前藥物研發(fā)中的臨床試驗，節(jié)省藥物研發(fā)成本。此外，真實世界數(shù)據(jù)有些是前瞻性的，也有一些是回顧性的，基于歷史數(shù)據(jù)進行注冊審批，還能縮減藥品審批上市的時間，受到藥企歡迎。

RCT與RWE對比 來源：《真實世界研究指南2018版》（由吳階平醫(yī)學基金會腫瘤醫(yī)學部主委吳一龍牽頭組織相關專家撰寫）

基于此，《原則》中也列舉了兩項真實世界證據(jù)的研究案例：

示例1：利用真實世界證據(jù)支持新增適應癥

申辦方在某藥上市后發(fā)起一項通過真實世界數(shù)據(jù)評價其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性研究。該研究遵循真實世界研究的良好實踐，研究方案事先公開。真實世界數(shù)據(jù)來源具有良好的研究人群代表性，樣本量達4萬余人，該研究的主要終點通過病歷審查進行驗證，以傾向評分匹配作為主要分析方法，同時使用逆概率加權法、高維傾向評分調(diào)整等多種方法進行敏感性分析，并定量評估未測量到的混雜因素的影響。該真實世界研究的結果與全球RCT研究相近，并用不同數(shù)據(jù)來源、不同研究機構的真實世界數(shù)據(jù)重現(xiàn)出該結果。

示例2：利用真實世界證據(jù)支持擴大聯(lián)合用藥

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療。真實世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類為基礎的化療方案，其中三項真實世界研究結果提供了強有力的支持證據(jù)。這三項研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。此外，相關真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。