隨著胚胎的發(fā)育，細(xì)胞就必須學(xué)會(huì)如何處理其所攜帶的數(shù)千個(gè)基因，這就是為何每個(gè)細(xì)胞都有一個(gè)詳細(xì)的基因表達(dá)手冊(cè)，手冊(cè)中詳細(xì)列出了哪些基因應(yīng)該被激活，激活到什么程度以及何時(shí)激活等信息。

圖片來(lái)源：Laboratory of Chromatin Biology and Epigenetics at The Rockefeller University

為了履行各自操作手冊(cè)中的內(nèi)容，細(xì)胞會(huì)使用染色質(zhì)閱讀蛋白來(lái)識(shí)別出哪些基因需要被表達(dá)，近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature上的研究報(bào)告中，來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了基因調(diào)節(jié)過(guò)程中的一個(gè)問(wèn)題，其或會(huì)促進(jìn)正常細(xì)胞惡變，并產(chǎn)生維爾姆斯瘤（Wilms' tumor，一種最常見(jiàn)的兒童腎癌），相關(guān)研究結(jié)果或能幫助開(kāi)發(fā)新型療法。

本文研究結(jié)果也引發(fā)了研究者關(guān)于其它類型癌癥的問(wèn)題，研究者發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的閱讀蛋白或能通過(guò)獲得一種新的特性并變得活躍來(lái)引發(fā)問(wèn)題。研究者Liling Wan說(shuō)道，我們此前并未觀察到過(guò)這種機(jī)制，如今我們提出了一個(gè)問(wèn)題，即這種類型的分子機(jī)制是否也被其它類型的癌癥劫持了？多年前，研究人員發(fā)現(xiàn)，名為ENL的閱讀蛋白會(huì)通過(guò)激活促癌基因來(lái)參與兒童白血病的發(fā)病過(guò)程中，如今研究者轉(zhuǎn)向?qū)S爾姆斯瘤的研究，他們發(fā)現(xiàn)，某些維爾姆斯瘤患者也會(huì)攜帶編碼ENL的基因的突變。

為了觀察是否這些突變的確參與到了維爾姆斯瘤的發(fā)病過(guò)程中，研究者Wan及其同事將該突變引入到小鼠胚胎干細(xì)胞中，隨后誘導(dǎo)細(xì)胞在培養(yǎng)皿中發(fā)育成為腎臟，讓研究者非常驚訝的是，當(dāng)插入突變后，他們就能夠觀察到一個(gè)腫瘤樣的結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)在正在發(fā)育的腎臟中，這與我們通常所看到的人類維爾姆斯瘤相似。

隨后研究者深入理解了ENL突變?nèi)绾螌⒓?xì)胞轉(zhuǎn)化成為腫瘤細(xì)胞，在攜帶突變和并未改變的細(xì)胞中，ENL蛋白在基因組中的位置相同，這就表明，突變的ENL蛋白能有效識(shí)別哪些基因會(huì)被表達(dá)，然而，在這些位點(diǎn)中聚集的突變蛋白會(huì)引發(fā)基因不斷被轉(zhuǎn)錄成為RNA（這是基因翻譯為蛋白質(zhì)的第一步）。研究者Wan說(shuō)道，這種異常的基因表達(dá)會(huì)讓細(xì)胞感覺(jué)到困惑，其并不知道自己會(huì)變化成什么樣子，細(xì)胞并不會(huì)分化稱為成熟的腎臟細(xì)胞，而是會(huì)開(kāi)始加快增殖速度，并陷入不成熟的階段，最終導(dǎo)致腫瘤形成。

如今研究者闡明了這種癌癥中此前未知的一種機(jī)制，研究人員想知道這是否能夠讓癌細(xì)胞回歸正常狀態(tài)，比如利用藥物來(lái)干擾ENL結(jié)合基因組并形成聚集物的能力。到目前為止，研究人員有證據(jù)表明，在任何過(guò)程進(jìn)行干預(yù)或許就能穩(wěn)定基因表達(dá)水平，并讓細(xì)胞正常發(fā)育。

原始出處：Wan, L., Chong, S., Xuan, F. et al. Impaired cell fate through gain-of-function mutations in a chromatin reader. Nature 577, 121–126 (2020) doi:10.1038/s41586-019-1842-7

原標(biāo)題：Nature：科學(xué)家鑒別出引發(fā)兒童腎臟癌癥的新型機(jī)制