在城市的供水管道、蓄水池、冷卻塔和空調(diào)系統(tǒng)中，隱藏著“危險分子”——嗜肺軍團菌，該病菌會引起人體重癥肺炎癥狀，俗稱“空調(diào)肺”。當(dāng)前，“狡猾”的嗜肺軍團菌如何“攻破”人類免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致“空調(diào)肺”等疾病，在科學(xué)界還未有清楚的認知。

近日，福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院歐陽松應(yīng)教授團隊與美國普渡大學(xué)羅招慶課題組合作的一項研究，為深入探究嗜肺軍團菌感染過程提供了線索。相關(guān)成果發(fā)表在國際著名期刊《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會雜志》上。

“軍團菌可不是普通的‘盜匪’，它們不僅擅長使用進攻武器‘攻城拔寨’，同時還懂得如何有效合理地回收和恢復(fù)資源，保證軍團菌長期可持續(xù)發(fā)展。我們的研究為大家展現(xiàn)了軍團菌如何通過‘MvcA-MavC’這一對‘相互制約武器’，在感染過程中，利用其獨特平衡機制，既不讓免疫系統(tǒng)傷及細菌本身又不至于因為持續(xù)抑制免疫反應(yīng)，而導(dǎo)致寄主細胞死亡影響病菌繁殖。”歐陽松應(yīng)說。

病菌“進攻”也需要掌握一個“度”

在日常生活中，我們要面臨各種病原微生物的威脅，軍團菌就是其中之一。

據(jù)了解，當(dāng)前現(xiàn)已分離了超過30種軍團桿菌，至少19種是人類肺炎的病原，其中最常見的為嗜肺軍團菌，占比達85%—90%。我國于1982年在南京首次發(fā)現(xiàn)該病菌，此后在北京、上海等城市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。

病原微生物與人類之間進行著長期而復(fù)雜的斗爭，它們通過不斷繁殖、變異和進化，增強自己的毒力或致病力。“泛素化修飾能夠調(diào)控真核細胞中幾乎所有的過程，尤其在細胞分裂和免疫反應(yīng)等方面起著不可或缺的作用。”歐陽松應(yīng)介紹，許多病原菌在與宿主細胞的長期博弈過程中，進化出多種方式來干預(yù)宿主的泛素修飾系統(tǒng)，從而達到增強侵染效率和逃避宿主免疫“監(jiān)視”的目的。

“嗜肺軍團菌主要通過一個稱為Dot/Icm的IV型分泌系統(tǒng)，分泌大約330個效應(yīng)蛋白‘武器’到宿主細胞中，‘挾持’和‘干擾’宿主的各種信號通路，抑制機體的免疫系統(tǒng)，以輔助細菌在宿主細胞內(nèi)增殖。”歐陽松應(yīng)說。

歐陽松應(yīng)指出，需要注意的是，嗜肺軍團菌能夠成功感染宿主，需要掌握一個“度”：這些“武器”需要既能夠劫持并抑制宿主的免疫系統(tǒng)完成感染，同時又不能因為過分抑制而導(dǎo)致機體免疫力下降過多而引起細胞死亡，失去賴以生存的“寄居所”。

這對“武器”是病菌保持平衡的秘訣

在宿主的免疫反應(yīng)和細胞生存等過程中，有個不能忽視的重要“角色”——UBE2N。

羅招慶在前期研究中發(fā)現(xiàn)，嗜肺軍團菌的效應(yīng)蛋白MavC通過一定的催化方式將泛素（Ub）連接到UNE2N上形成UBE2N-Ub，從而完成對UBE2N的泛素化修飾并抑制其功能。持續(xù)抑制UBE2N的功能，會降低機體的免疫力，導(dǎo)致感染細胞死亡，不利于軍團菌在細胞內(nèi)增殖。

那么嗜肺軍團菌通過什么來逆轉(zhuǎn)這個抑制過程呢？科技日報記者了解到，在最新的這項研究中，科學(xué)家給出了答案。

“我們在研究中發(fā)現(xiàn)，位于嗜肺軍團菌的效應(yīng)蛋白MavC下游的MvcA基因，編碼了一個能特異性地對UBE2N-Ub進行去泛素修飾的酶——MvcA。令人意外的是，MvcA和MavC在蛋白序列和結(jié)構(gòu)上高度相似，且均具有泛素脫酰胺酶功能。”歐陽松應(yīng)說。

“如果把嗜肺軍團菌比喻為‘盜匪’頭目的話，該發(fā)現(xiàn)就好比‘盜匪’頭目派了‘倆小偷’MavC 和MvcA互相配合。偷盜前，MavC負責(zé)蒙蔽UBE2N，從而更容易控制宿主。5小時后，MvcA負責(zé)釋放宿主，而后恢復(fù)UBE2N的功能。”歐陽松應(yīng)教授比喻說。

由此表明，嗜肺軍團菌通過控制MavC和MvcA在感染過程中的表達，滿足在不同時間段平衡感染細胞對UBE2N功能的需求。

據(jù)悉，歐陽松應(yīng)課題組這次關(guān)于嗜肺軍團菌的又一重大研究，不僅揭示了MvcA的全新功能及其催化機制，更為探究兩個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)高度相似但生化功能截然不同的原因提供了線索，也為研發(fā)“空調(diào)肺”藥物提供了新方向。