翻譯丨花生

2020年2月，科睿唯安發(fā)布了《2020 Cortellis Drug to watch - 最值得關(guān)注的藥物預(yù)測》年度報(bào)告，預(yù)測了11種將于2020年上市并且到2024年年銷售額有望突破10億美元的新藥(重磅藥物)。

數(shù)以百萬計(jì)的人患有血液系統(tǒng)疾病，隨著人口老齡化，該類疾病的發(fā)病率預(yù)計(jì)還會增加。

2019年FDA批準(zhǔn)了好幾種新療法或拓展已批準(zhǔn)療法的新適應(yīng)癥用于非惡性血液病患者的治療（美國血液學(xué)會的報(bào)道）。這些療法包括針對鐮狀細(xì)胞疾病的兩種疾病緩解療法（disease-modifying）和首次可治療兒童靜脈血栓栓塞的抗凝劑。

其中，兩種潛在的重磅炸彈藥物-用于甲型血友病治療的Valrox（valoctocogene roxaparvovec）和慢性腎臟病相關(guān)性貧血的vadadustat-則有望重塑血液系統(tǒng)疾病的治療前景，同時(shí)名列于《2020 Drugs to Watch》的11種藥物名單，到2024年預(yù)計(jì)將實(shí)現(xiàn)10億美元年銷售額的藥物。今天我們先來說一說甲型血友病的福音-Valrox.

Valrox和甲型血友病

甲型血友病，也稱為凝血因子八（FVIII）缺乏癥或經(jīng)典血友病，是一種由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的遺傳性疾病?；加羞@種疾病的人即使受到輕度傷害也會痛苦不堪，甚至有發(fā)生生命危險(xiǎn)出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）的報(bào)道，在美國，每5,000例活產(chǎn)胎兒中就有1例胎兒患有該病，血友病患者總數(shù)約為20,000人。據(jù)全球血友病發(fā)病率的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，估計(jì)全球有超過40萬的血友病患者。

重癥甲型血友病患者經(jīng)常會發(fā)生自發(fā)性且疼痛的肌肉或關(guān)節(jié)部位的出血，該人群約占甲型血友病患者總數(shù)的43％。此類患者的標(biāo)準(zhǔn)療法（SOC）是預(yù)防性的進(jìn)行替代性的凝血因子VIII輸注，頻率在每周靜脈輸注2至3次或每年輸注100至150次。盡管接受這樣的治療，許多患者仍會發(fā)生出血事件，引發(fā)持續(xù)進(jìn)展、破壞性的關(guān)節(jié)損傷，而這可能對他們的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。

一勞永逸的療法

總部位于加利福尼亞州圣拉斐爾（San Rafael, Calif.）的Biomarin公司（Biomarin Pharmaceutical Inc.）已向FDA提交了BLA（生物藥上市許可申請），用于申請其針對甲型血友病成人患者的以腺相關(guān)病毒(adeno-associated virus, AAV)為載體的基因治療藥物Valrox上市。該療法的策略是將FVIII基因的功能性拷貝遞送至患者的細(xì)胞中，使他們能夠產(chǎn)生有功能的FVIII蛋白來替代之前缺失的或有缺陷的FVIII蛋白。如果獲得批準(zhǔn)，Valrox將成為治療甲型血友病的第一款具有治愈潛能的療法，一次注射即消除了輸血和FVIII替代療法的需要。該公司預(yù)計(jì)，待完成文件審查后BLA審查將于今年2月啟動。

FDA已授予該療法突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。EMA也已通過加速評審驗(yàn)證了公司的上市申請。

根據(jù)《Drugs to Watch》分析，這些申報(bào)是基于一項(xiàng)名為GENEr8-1的臨床III期研究的中期數(shù)據(jù)以及一項(xiàng)三年期的I / II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)而進(jìn)行的。在GENEr8-1研究中，Valrox達(dá)到了美國和歐盟監(jiān)管審查的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，在包含20名患者的實(shí)驗(yàn)組中有8名患者在23至26周時(shí)FVIII水平至少達(dá)到40 IU / dl；正在進(jìn)行的試驗(yàn)?zāi)康脑谟谠u估Valrox是否優(yōu)于目前的標(biāo)準(zhǔn)療法和預(yù)防性療法。I / II期研究中高劑量組結(jié)果顯示100%消除目標(biāo)關(guān)節(jié)的出血，F(xiàn)VIII的平均年使用量減少了96％，并且所有患者均未接受FVIII預(yù)防性治療。迄今為止，尚無血栓形成事件或FVIII抑制劑的產(chǎn)生。

為患者帶來變革

I / II期研究首席研究員和III期研究首席研究員John Pasi指出：“盡管采用當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法，重度甲型血友病患者仍會發(fā)生臨床相關(guān)的出血，并且可能會限制其身體活動。” Valrax (Valoctocogene roxaparvovec) 代表一種研究中的且具革命性的療法，可以改善患者的生活質(zhì)量，包括出血、身體機(jī)能、生活機(jī)能、情緒、治療時(shí)的欵慮及憂心…等問題。”

今年一月份，該公司發(fā)布了I / II期研究的為期三年的跟蹤數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示6 e13-vg / kg劑量組患者組使用外源性因子VIII的中位數(shù)從每年的138.5次輸注在第三年的時(shí)候減為0次。在入組研究的前一年，每位參與者的平均VIII因子輸注年均次數(shù)為136.7 + 22.4；在第三年末，外源性因子VIII的年均使用次數(shù)下降了96％，平均輸注次數(shù)為5.5 + 9.4。

帕西在研究結(jié)果中指出：“作為主治醫(yī)師，我對基因治療對甲型血友病患者的生活產(chǎn)生顯著改善的潛力感到興奮。”

先發(fā)優(yōu)勢

在2020年1月的年度JP Morgan醫(yī)療保健大會上的一次演講中，Biomarin董事長兼首席執(zhí)行官Jean-Jacques Bienaime興奮地透露，該公司正在提高其位于加利福尼亞州Novato的工廠的生產(chǎn)力，可將產(chǎn)能提高一倍以上，達(dá)到每年生產(chǎn)10,000劑的水平。他指出，產(chǎn)能提升非常重要，因?yàn)楣鞠Ｍ軌虮M快向基因治療市場提供服務(wù)，“先發(fā)優(yōu)勢在基因治療領(lǐng)域至關(guān)重要，因?yàn)樵谀撤N意義上每當(dāng)你治好一位患者，那么市場上就會少一位患者。”

基因療法肯定有徹底改變甲型血友病患者治療方式的潛力。但是，根據(jù)加拿大血友病學(xué)會的說法，“從未有如此多的凝血療法處于開發(fā)中。除了最近推出的大量療法外，我們了解到還有另外18種正在開發(fā)中或即將上市的新療法，包括6種濃縮凝血因子，4種使用抑制劑治療患者的旁路療法(bypassing therapies)，兩種非因子類促凝藥物和5種基因治療產(chǎn)品。”

Cortellis的分析表明，如果獲得批準(zhǔn)，Valrox肯定會面臨成熟的FVIII替代療法以及即將上市的替代療法的競爭。

近期批準(zhǔn)的療法，例如羅氏公司 (Roche Holding AG) 的Hemlibra (emicizumab) 和拜耳公司（Bayer AG）的Jivi（重組的聚乙二醇化抗血友病因子）正在豐富患者的選擇。分析指出，血友病市場在采用新療法方面比較保守，如果患者目前的替代療法效果良好，他們可能不愿意使用新產(chǎn)品。但仍存在未滿足的臨床需求，因?yàn)榇蠹s75％的甲型血友病患者對其現(xiàn)有治療沒有足夠的反應(yīng)，或者甚至根本沒有接受治療。盡管全世界范圍的患病率較低，但采用孤兒定價(jià)，甲型血友病仍是一個(gè)大的市場。

此外，Cortellis分析指出，Valrox自身并非完全沒有問題。該藥物在III期GENEr8-1臨床試驗(yàn)的最初隊(duì)列(cohort)中未達(dá)標(biāo)：在17例可評估患者中，有3例患者體內(nèi)FVIII水平未能達(dá)到高于5 IU / dl。整個(gè)隊(duì)列的平均FVIII水平和中值也低于I / II期的結(jié)果，分別為33 IU / dl和36 IU / dl。一旦獲得了完整的數(shù)據(jù)且表明無法提高病人對藥物的反應(yīng)，則可能會影響潛在的商業(yè)應(yīng)用。

市場

去年全球甲型血友病的市場估計(jì)接近100億美元，Bienaime在他的演講中說：“估計(jì)有121,000名患者屬于公司覆蓋的范圍內(nèi)。盡管該基因療法的定價(jià)尚未確定，公司已經(jīng)進(jìn)行了大量付費(fèi)者研究(payer research)。他表示，付款人認(rèn)為甲型血友病的生理矯正具有很高的價(jià)值，而且看來美國的付費(fèi)者族群愿意接受200萬至300萬美元的價(jià)格。”

鑒于Hemlibra在體內(nèi)無抑制劑的成年患者中的批量采購價(jià)格在每年60萬美元至80萬美元之間，Biomarin的預(yù)計(jì)定價(jià)在100萬美元至500萬美元之間。由于到上市時(shí)將會有四年多的Valrox的數(shù)據(jù)，價(jià)格可以定為Hemlibra平均價(jià)格（700,000美元）的四倍，確定在280萬美元。這將使其成為最昂貴的一次性療法，超過諾華公司的脊髓性肌萎縮基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi）210萬美元的價(jià)格。該公司表示，這是針對血友病的第一款基因療法，對一位典型患者的一生的費(fèi)用將會為醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省超過2000萬美元。

因此，即使?jié)B透率不高，Valrox仍預(yù)期獲得可觀的收入。Cortellis分析預(yù)測，今年Valrox的銷售額將達(dá)到1745萬美元，到2024年將增長至12.97億美元。然而，盡管Biomarin憑借其基因療法處于領(lǐng)先地位，但正在開發(fā)的FVIII基因療法的潛在競爭者可能會削弱該公司中長期的預(yù)測銷售額。Spark公司（Spark Therapeutics Inc.）的SPK-8011于2019年2月進(jìn)入III期研究，在之前的I / II期研究中顯示該療法可使患者出血時(shí)間發(fā)生率減少94％，F(xiàn)VIII輸注減少95％。其他處于I / II期開發(fā)階段的直接競爭對手包括Ultragenyx 公司（Ultragenyx Pharmaceutical Inc.）的DTX-201，Spark的SPK-8016，夏爾公司（Shire plc）的SHP-654和倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）/圣裘德兒童研究醫(yī)院的AAV2 / 8-HLP-FVIII-V3。

甲型血友病未來五年銷售預(yù)測：

Sourced from Cortellis Competitive Intelligence

甲型血友病“賽馬圖”即上市時(shí)間與成功率預(yù)測：

Sourced from Cortellis Analytics - Drug Timeline& Success Rates

原標(biāo)題：進(jìn)軍百億美金市場，這家公司“劍指”羅氏、拜耳，憑什么？挑戰(zhàn)在哪？