3月11日，最新發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上的一篇論文揭示了PD-L1阻斷的全新抗腫瘤機制，首次闡明了樹突狀細胞在PD-L1抑制劑臨床抗腫瘤治療中的關(guān)鍵作用和機制[1]。

來源：Science Translational Medicine

論文通訊作者、信達生物新藥生物與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)副總裁徐偉博士認為，這項新發(fā)現(xiàn)會對以后在臨床中篩選患者以及指導(dǎo)聯(lián)合用藥帶來積極意義。

自2014年首個PD-1藥物上市以來，PD-1/PD-L1通路抑制劑已給臨床抗腫瘤治療帶來了革命性的突破。通過抗體阻斷PD-1或者PD-L1，以放開T細胞“剎車”，重新活化T細胞來殺死腫瘤的方法是一個完全以T細胞為中心的工作原理。曾經(jīng)有理論認為，患者的腫瘤要首先表達PD-L1蛋白，用PD-1/PD-L1抑制劑才能有效。事實也確實顯示出類似效果——患者PD-L1表達越高，臨床療效越好。但后來也發(fā)現(xiàn)，一部分PD-L1陰性患者也能在臨床上獲得很好的療效，同時，只是一部分PD-L1陽性的患者能夠獲益于PD-1/PD-L1抑制劑。這些數(shù)據(jù)表明，PD-1/PD-L1抑制劑存在其它未被發(fā)現(xiàn)的免疫機制。

在癌癥患者樹突狀細胞上，PD-L1的表達量遠高于B7.1（來源：Science Translational Medicine）

在這項新研究中，徐偉博士等揭開了上述問題的答案。研究指出，PD-L1有兩個配體，PD-1和B7.1，而B7.1是髓系細胞尤其是樹突狀細胞（Dendritic cells）上一個重要的共刺激配體。樹突狀細胞表達的B7.1能夠結(jié)合T細胞的CD28受體，這是T細胞獲得功能活性的關(guān)鍵步驟。

阻斷樹突狀細胞上的PD-L1/B7.1相互作用增強了T細胞上的CD28信號（來源：Science Translational Medicine）

研究顯示，患者腫瘤里的樹突狀細胞同時表達PD-L1和B7.1，而PD-L1的表達量比B7.1的量高出至少20倍以上。這兩個分子在樹突狀細胞表面結(jié)合，大量的PD-L1將B7.1“埋”在細胞膜，使得B7.1沒有機會去結(jié)合T細胞上的CD28，也就是說抗原提呈細胞失去了激活T細胞的能力。當患者使用PD-L1抗體時，一部分抗體能夠結(jié)合樹突狀細胞上的PD-L1，阻斷PD-L1和B7.1的相互結(jié)合和包埋，使得B7.1被釋放出來，能夠再次結(jié)合到T細胞上的CD28，形成超強的免疫突觸（Immune Synapse，是指T細胞在和抗原提呈細胞識別結(jié)合的過程中形成的細胞間相互結(jié)合的部位，此結(jié)構(gòu)促進T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、激活以及細胞效應(yīng)的有效發(fā)揮）。

抗PD-1治療的樹突狀細胞可誘導(dǎo)T細胞啟動（來源：Science Translational Medicine）

研究人員還通過體外細胞實驗?zāi)M了樹突狀細胞在PD-L1抗體結(jié)合后誘導(dǎo)抗原特異性T細胞活化增殖的機理。更重要的是，他們在兩個關(guān)鍵臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，腎癌和非小細胞肺癌患者在治療前的腫瘤組織里高表達樹突狀細胞的相關(guān)基因與臨床療效（總生存率）成正相關(guān)性。

在癌癥患者中，樹突狀細胞特征與PD-L1抗體atezolizumab改善生存益處有關(guān)（來源：Science Translational Medicine）

Science Translational Medicine雜志資深主編Pujanandez在題為“Checkpoint Musical Chairs”的評論文章中稱，樹突狀細胞膜上的PD-L1/B7.1交互結(jié)合性對靶向PD-L1的治療有意義深遠的免疫學(xué)和臨床指導(dǎo)價值。

這項新研究的另一個重要影響是，雖然研究并沒有證據(jù)證明PD-L1由于在激活樹突狀細胞方面的額外功能，使其在整個免疫激活通路上會優(yōu)于PD-1，但帶來的一個思考是：聯(lián)合阻斷PD-1和PD-L1是否會給臨床帶來協(xié)同增效。

基于這一思考，信達生物啟動了全球首款同時靶向PD-1和PD-L1的雙特異性抗體（IBI318）的研發(fā)。IBI318具備三種功能：1）阻斷PD-1/PD-L1而復(fù)活T細胞殺傷活性；2）通過橋接PD-L1陽性腫瘤細胞和PD-1陽性T細胞，形成近距離的免疫突觸，促使T細胞獲得直接殺傷腫瘤細胞的功能；3）如這篇新論文所提示的，通過阻斷樹突狀細胞上的PD-L1/B7.1交互結(jié)合，釋放B7.1來共刺激T細胞，促進腫瘤的抗原提呈，進而誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性的T細胞分化和成熟。據(jù)悉，目前，該項目正在中美兩地進行Ⅰ期臨床試驗。

相關(guān)論文：

[1] Maud Mayoux et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy. Science Translational Medicine(2020).