文 | 白露

腫瘤往往很狡猾，有多種方法來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，而科學(xué)家們也通過(guò)癌癥免疫療法進(jìn)行了反擊，其中主要方法是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，另一種方法為CAR-T細(xì)胞療法。但是，并非所有癌癥患者都能通過(guò)這些方法進(jìn)行治療，研究顯示這些方法僅對(duì)少數(shù)癌癥類(lèi)型有效，存在一定的局限性。

3月11日，來(lái)自波士頓兒童醫(yī)院的研究人員在 Nature 上發(fā)表文章稱(chēng)，他們發(fā)現(xiàn)了癌癥免疫療法的另外一種新武器 —— Gasdermin E (GSDME)，可以在更多的癌癥類(lèi)型中發(fā)揮作用 [1]。

圖片來(lái)源：Nature [1]

GSDME蛋白具有膜穿孔活性，能夠在細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。具體來(lái)說(shuō)，GSDME能夠被Caspase 3切割激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡向細(xì)胞焦亡轉(zhuǎn)換。然而該蛋白的生物學(xué)功能尚不清楚。

先前有研究表明，GSDME的啟動(dòng)子在多種癌細(xì)胞中被甲基化，這一表觀(guān)修飾抑制了其在癌細(xì)胞中的表達(dá)；GSDME能抑制胃癌、黑素瘤、結(jié)腸癌的腫瘤細(xì)胞集落形成和增殖；GSDME水平的降低與乳腺癌死亡率上升有關(guān)。這些線(xiàn)索提示GSDME可能是一種腫瘤抑制因子，并促使研究人員探索GSDME是否以及如何發(fā)揮抑癌作用。

“GSDME是一種非常有效的抑癌基因，但在大多數(shù)腫瘤組織中，它要么不表達(dá)，要么發(fā)生突變。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的Judy Lieberman博士說(shuō)，“當(dāng)激活腫瘤中的GSDME時(shí)，它可以將免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別的'冷'腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呦到y(tǒng)可以控制的'熱'腫瘤。”

左：GSDME被抑制的免疫“冷”腫瘤的癌細(xì)胞，經(jīng)歷了緩慢而平靜的死亡。它們的外膜保持完整，并且靜靜地收縮。右：引入GSDME的癌細(xì)胞發(fā)生爆炸，形成巨大的膜氣泡，并釋放引發(fā)炎癥和保護(hù)性免疫反應(yīng)的分子。（圖片來(lái)源：波士頓兒童醫(yī)院Lieberman博士實(shí)驗(yàn)室）

在這項(xiàng)研究中，Lieberman博士團(tuán)隊(duì)首先分析并檢測(cè)了癌癥基因圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)癌癥患者樣品中GSDME的基因突變，發(fā)現(xiàn)在檢測(cè)的22個(gè)突變中，有20個(gè)降低了GSDME誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的功能，這進(jìn)一步說(shuō)明GSDME可能參與腫瘤抑制。

接下來(lái)，他們通過(guò)小鼠三陰性乳腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤模型實(shí)驗(yàn)證明，癌細(xì)胞內(nèi)GSDME的表達(dá)能夠顯著抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。同時(shí)，與表達(dá)內(nèi)源性GSDME的腫瘤相比，GSDME敲除的腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞以及CD8+T細(xì)胞較少，且這些腫瘤殺傷性細(xì)胞活躍性下降，表達(dá)較少的毒性蛋白和細(xì)胞因子。

以上現(xiàn)象表明表達(dá)GSDME的腫瘤免疫功能更強(qiáng)，提示腫瘤抑制可能是免疫介導(dǎo)的。研究人員在免疫缺陷/野生小鼠上分別接種GSDME敲除/表達(dá)的腫瘤進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)GSDME對(duì)腫瘤的抑制作用依賴(lài)于免疫系統(tǒng)中的NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。

而這種殺傷細(xì)胞依賴(lài)性保護(hù)又提示細(xì)胞焦亡可能引起免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death, ICD）。ICD的金標(biāo)準(zhǔn)是接種癌細(xì)胞而經(jīng)歷ICD后能預(yù)防繼發(fā)性腫瘤挑戰(zhàn)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員先在小鼠左側(cè)皮下接種野生型或GSDME過(guò)表達(dá)黑色素瘤細(xì)胞，10天后在小鼠右側(cè)進(jìn)一步接種野生型黑色素瘤細(xì)胞進(jìn)行挑戰(zhàn)。結(jié)果顯示，接種GSDME過(guò)表達(dá)黑色素瘤細(xì)胞顯著降低了挑戰(zhàn)腫瘤的生長(zhǎng)（下圖e）并提高了無(wú)瘤生存率（下圖f）。這些發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞焦亡是ICD的一種形式，在GSDME過(guò)表達(dá)的腫瘤中自發(fā)發(fā)生。

圖片來(lái)源：Nature [1]

最后，研究還證明顆粒酶B能夠直接切割GSDME蛋白，且其切割位點(diǎn)與Caspase 3切割位點(diǎn)一致，都利用D270位點(diǎn)的裂解激活GSDME。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究揭示了GSDME的全新生理功能及其內(nèi)源激活機(jī)制，闡明了細(xì)胞焦亡在腫瘤免疫中的重要作用，為腫瘤治療提供了新的思路。

此外，研究表明許多與癌癥相關(guān)的GSDME突變減少了細(xì)胞焦亡，D270位點(diǎn)的突變使腫瘤能夠逃避GSDME介導(dǎo)的腫瘤抑制。因此，誘導(dǎo)GSDME的治療策略（如使用DNA甲基化抑制劑decitabine，一種已批準(zhǔn)的白血病和骨髓增生異常綜合征藥物）值得探索。

相關(guān)論文:

[1] Zhibin Zhang, et al. Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti-tumour immunity. Nature (2020).

參考資料：

1# Gasdermin E: A new approach to cancer immunotherapy that could have broad reach （來(lái)源：Medical press）

2# Hole-forming protein may suppress tumor growth（來(lái)源：EurekAlert）