衛(wèi)材（Eisai）近日宣布，已在日本提交抗癌劑denileukin diftitox（基因重組，開發(fā)代碼：E7777）的營銷授權(quán)申請（MAA），用于治療復(fù)發(fā)或難治性皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）和外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。

該申請基于一項多中心、開放標簽、單臂II期臨床研究（Study 205）的數(shù)據(jù)。該研究在日本開展，評估了denileukin diftitox治療復(fù)發(fā)或難治性CTCL或PTCL患者療效和安全性。結(jié)果顯示，研究達到了主要終點，并超過了預(yù)定的閾值，具有統(tǒng)計學(xué)意義：CTCL患者和PTCL患者的總客觀緩解率（ORR）為36.1%（95%CI:20.8-53.8）。CTCL患者組（n=19）的ORR為31.6%（95%CI:12.6-56.6）、PTCL患者組（n=17）的ORR為41.2%（95%CI:18.4-67.1）。

該研究中，觀察到的5種最常見的不良反應(yīng)分別為：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高（89.2%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（86.5%）、低蛋白血癥（70.3%）、淋巴細胞減少（70.3%）、發(fā)熱（51.4%）。

denileukin diftitox（Ontak）作用機制

denileukin diftitox（基因重組）是一種白細胞介素-2（IL-2）受體結(jié)合部位與白喉毒素的融合蛋白，特異性結(jié)合于腫瘤淋巴細胞表面的IL-2受體。denileukin diftitox的抗腫瘤作用依賴于白喉毒素的胞內(nèi)遞送，白喉毒素抑制蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)細胞死亡。

衛(wèi)材保留denileukin diftitox在日本和亞洲的獨家開發(fā)和銷售權(quán)。在其他地區(qū)，雷迪博士實驗室（Dr. Reddy's Laboratories Ltd.）擁有開發(fā)和銷售權(quán)。

在美國，denileukin diftitox于1999年2月獲得加速批準，品牌名為Ontak，用于治療持續(xù)性或復(fù)發(fā)性皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL，孤兒藥適應(yīng)癥），此次加速批準基于緩解率和緩解時間數(shù)據(jù)。2006年3月，F(xiàn)DA對Ontak產(chǎn)品標簽進行了修訂，增加了對眼科不良事件的新警告，這些信息是基于上市后研究和自發(fā)報告。2008年10月，F(xiàn)DA將Ontak由加速批準轉(zhuǎn)為常規(guī)批準。

Ontak治療CTCL的療效在一項安慰劑對照、多國、劑量范圍研究中得到了證實。該研究共入組了144例腫瘤樣本檢測為CD-25表達陽性的Ia-III期CTCL患者，這些患者既往接受的療法≤3種。研究中，患者隨機分配靜脈輸注18mcg/kg、9mcg/kg劑量的Ontak、或安慰劑（生理鹽水），在每個療程的第1-5天治療（21天為一個療程，最多治療8個療程）。

結(jié)果顯示，18mcg/kg組、9mcg/kg組、安慰劑組的總緩解率（ORR）分別為46%、37%、16%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為220、277、81天。此外，Ontak 2種劑量組的無進展生存期（PFS）也表現(xiàn)出顯著改善：與安慰劑組相比，18mcg/kg組、9mcg/kg組的疾病進展或死亡風(fēng)險分別降低了73%（HR=0.27，p=0.0002）、58%（HR=0.42，p=0.02）。

原文出處：衛(wèi)材、美國FDA新藥數(shù)據(jù)庫