近日發(fā)表在《Science》雜志上的一項(xiàng)研究中，蒙特利爾大學(xué)的研究人員報(bào)告了一類稱為PARP抑制劑的抗癌藥物之間的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和生化差異，這些明顯的差異與其殺死癌細(xì)胞的能力不同有關(guān)，解決了PARP抑制劑有效性之間存在差異這一長(zhǎng)期困擾的難題。此外，研究人員利用結(jié)構(gòu)和生化方面的新見解對(duì)現(xiàn)有的PARP抑制劑進(jìn)行了修飾，從而提高了其殺死癌細(xì)胞的能力。

DOI:10.1126/science.aax6367

PARP抑制劑靶向PARP-1酶，PARP-1是DNA結(jié)構(gòu)斷裂的主要應(yīng)答者，這是一種慢性的基因組損傷，需要持續(xù)的監(jiān)測(cè)和修復(fù)。PARP-1具有兩個(gè)主要活動(dòng)：與DNA斷裂結(jié)合，并形成一個(gè)稱為聚（ADP-核糖）的分子。PARP抑制劑均與PARP-1的同一區(qū)域結(jié)合，阻止PARP-1生成聚（ADP-核糖），并且該活性干擾PARP-1對(duì)DNA損傷修復(fù)的貢獻(xiàn)。在健康細(xì)胞中，PARP-1對(duì)DNA修復(fù)的貢獻(xiàn)喪失是可以接受的，然而，具有重組DNA修復(fù)機(jī)制的癌細(xì)胞，例如缺乏修復(fù)蛋白BRCA1或BRCA2的癌細(xì)胞，已經(jīng)變得依賴于PARP-1并被PARP抑制劑選擇性殺死。

PARP抑制劑對(duì)PARP-1的構(gòu)象有影響

在臨床上最有效的PARP抑制劑傾向于在DNA上“捕獲”PARP-1，這被認(rèn)為可以防止癌細(xì)胞分裂。研究人員發(fā)現(xiàn)，其中一種PARP抑制劑Veliparib，與其他抑制劑相比，降低了PARP-1與DNA的結(jié)合，并在殺死癌細(xì)胞方面效果較差。因此，Veliparib似乎通過(guò)減弱PARP-1與DNA的相互作用來(lái)對(duì)抗PARP-1的“捕獲”過(guò)程。這一結(jié)果提供了一個(gè)謎題的關(guān)鍵線索：通過(guò)比較Veliparib與可在DNA上捕獲PARP-1的臨床PARP抑制劑的結(jié)構(gòu)，鑒定出結(jié)構(gòu)上的差異，從而解釋了抑制劑捕獲或減弱與DNA相互作用的能力。

研究人員使用Veliparib作為起始分子，設(shè)計(jì)了一種新的PARP抑制劑，具有增加PARP-1與DNA相互作用的能力，相對(duì)于Veliparib具有更強(qiáng)的癌細(xì)胞殺傷力，生化和結(jié)構(gòu)研究與他們?cè)诩?xì)胞殺滅試驗(yàn)中觀察到的行為一致并具有預(yù)測(cè)性。

將III型PARP抑制劑轉(zhuǎn)換為I型

PARP抑制劑在醫(yī)學(xué)界引起了極大的興趣，為治療疾病建立了新的前景。這項(xiàng)研究提供了針對(duì)特定應(yīng)用量身定制的PARP抑制劑的設(shè)計(jì)原理，了解PARP-1的結(jié)構(gòu)和生化方法可以指導(dǎo)PARP抑制劑的持續(xù)發(fā)展。除了應(yīng)用于癌癥治療，在心血管疾病和炎癥等其他適應(yīng)癥中，也正在評(píng)估PARP抑制劑的使用。

參考資料：

[1] Structural basis for allosteric PARP-1 retention on DNA breaks

[2] Tailoring an anti-cancer drug for optimal tumor cell killing

原標(biāo)題：Science：量身定制抗癌藥物，獲得最佳的腫瘤細(xì)胞殺傷效果