自新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫情爆發(fā)以來(lái)，科研人員一直在探索，這種導(dǎo)致全球200多萬(wàn)人受感染的病毒，最初是如何傳播給人類的。

從穿山甲到蛇，再到樹(shù)鼩和雪貂，盡管多項(xiàng)研究嘗試解開(kāi)SARS-CoV-2的中間宿主之謎，但由于從這些動(dòng)物身上分離出的病毒與SARS-CoV-2存在較大的差異，這場(chǎng)溯源仍在繼續(xù)。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月14日，發(fā)布在《Molecular Biology and Evolution》的一項(xiàng)研究報(bào)告為SARS-CoV-2的起源和最初傳播提供了全新的猜想。

https://doi.org/10.1093/molbev/msaa094

渥太華大學(xué)生物學(xué)教授夏旭華通過(guò)追蹤不同冠狀病毒的特征，提出流浪狗可能是此次大流行的起源。SARS-CoV-2的祖先及其近親蝙蝠冠狀病毒，首先感染了犬科動(dòng)物的腸道，隨后在犬科動(dòng)物身上快速突變進(jìn)化，并借機(jī)傳播給人類。研究人員認(rèn)為，或許有必要對(duì)流浪狗進(jìn)行病毒檢測(cè)。

病毒的免疫逃逸，使之對(duì)公共健康威脅更大

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先通過(guò)病毒“戰(zhàn)斗”的痕跡對(duì)其進(jìn)行了溯源。

一般而言，病毒入侵宿主時(shí)，人體免疫系統(tǒng)將會(huì)采取行動(dòng)抵制其侵襲。鋅指抗病毒蛋白(ZAP)作為人類和哺乳動(dòng)物具有的一種關(guān)鍵抗病毒前哨蛋白，會(huì)在人體內(nèi)“巡邏”，尤其是在淋巴細(xì)胞富集的肺部、脾臟、骨髓、淋巴結(jié)等地方具有高表達(dá)。

CpG二核苷酸是人體免疫系統(tǒng)用來(lái)尋找和消滅病毒的路標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)它的存在，ZAP會(huì)通過(guò)RNA結(jié)合域與病毒RNA基因組中的CpG二核苷酸特異性結(jié)合，從而阻止病毒在體內(nèi)繁殖。

不過(guò)，既然病毒能夠成功入侵人體，就說(shuō)明它已經(jīng)找到了避開(kāi)ZAP介導(dǎo)的細(xì)胞抗病毒防御的方法。迄今為止，許多研究已經(jīng)證明，病毒RNA基因組中CpG的減少與毒力的增加之間存在關(guān)聯(lián)。對(duì)單鏈冠狀病毒SARS-CoV的分析表明，這種病毒能夠通過(guò)減少CpG來(lái)躲過(guò)“審查”，而另一種RNA病毒——HIV病毒，也是通過(guò)這種方式躲過(guò)了人體抗病毒防御機(jī)制。

據(jù)此，研究人員檢查了迄今為止存放在GenBank中的所有1252個(gè)全長(zhǎng)β-冠狀病毒基因組，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2及其最密切相關(guān)的親屬蝙蝠冠狀病毒（BatCoV RaTG13）在其冠狀病毒近親中的CpG含量最低。這也就意味著這種病毒變得更加隱蔽，對(duì)公共健康的威脅更大。不過(guò)，如果增加病毒中的CpG，它將更容易被免疫系統(tǒng)“盯上”，威脅性也將隨之降低，類似于“天然疫苗”。

犬科動(dòng)物更可能是“大流行”的源頭

隨后，研究人員使用CpG 檢測(cè)工具重新檢測(cè)了起源于駱駝的中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS），發(fā)現(xiàn)感染駱駝消化系統(tǒng)的病毒基因組具有比感染駱駝呼吸系統(tǒng)的病毒基因組更低的CpG 含量。

在對(duì)包括犬冠狀病毒(CCoVs)在內(nèi)的所有完整的α冠狀病毒（AlphaCoV）基因組進(jìn)行分析后，研究人員發(fā)現(xiàn)，只有CCoVs與在SARS-CoV-2和BatCoV RaTG13中觀察到的CpG值相似。另外，與駱駝?lì)愃?，犬科?dòng)物消化系統(tǒng)中CCoVs的CpG值比在呼吸系統(tǒng)中觀察到CpG含量要低得多。

而此前已有研究表明，SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的細(xì)胞受體是ACE2，在人體消化系統(tǒng)中普遍表達(dá)，其中小腸和十二指腸中表達(dá)最高，這說(shuō)明哺乳動(dòng)物的消化系統(tǒng)可能是被冠狀病毒感染的主要靶標(biāo)。

最初，有研究提出，穿山甲是SARS-CoV-2傳播到人類身上的中間宿主。但是在這項(xiàng)研究中，研究人員分析了從穿山甲身上分離和測(cè)序出的9個(gè)類似SARS-CoV-2的基因組，發(fā)現(xiàn)其序列覆蓋率最高的ICpG值為0.3929，接近在SARS-CoV-2基因組中觀察到的CpG值的最低點(diǎn)。這說(shuō)明，SARS-CoV-2、BatCoV-RaTG13和穿山甲可能有一個(gè)共同的低ICpG祖先，或者已經(jīng)進(jìn)化出低CpG值。

基于這些證據(jù)，研究人員提出了這樣一種假設(shè)：犬科動(dòng)物吃了蝙蝠肉使其腸道受到感染；病毒在其腸道內(nèi)快速進(jìn)化，導(dǎo)致CpG值下降，而犬科動(dòng)物舔舐肛部的習(xí)慣讓病毒從消化系統(tǒng)傳播到了呼吸系統(tǒng)；減少的病毒基因組CpG造成了病毒的免疫逃逸，并逐步導(dǎo)致了今天大流行的局面。

“流浪狗中間宿主”論遭劍橋?qū)＜屹|(zhì)疑

由于沒(méi)有直接證據(jù)，這項(xiàng)研究受到了一些專家的質(zhì)疑。劍橋大學(xué)獸醫(yī)醫(yī)學(xué)專家James Wood說(shuō):“我很難理解作者是如何從這項(xiàng)研究中得出結(jié)論，或做出大量假設(shè)的，更別說(shuō)導(dǎo)致COVID-19的病毒可能是通過(guò)狗進(jìn)化而來(lái)的。”

英國(guó)防止虐待動(dòng)物協(xié)會(huì)（RSPCA）首席獸醫(yī)Caroline Allen表示：“重要的是要注意，這只是一個(gè)理論。目前沒(méi)有證據(jù)表明狗是這種病毒的起源，也沒(méi)有證據(jù)表明它們?cè)谌碎g傳播的疾病COVID-19的傳播中發(fā)揮了作用。最重要的是，人們不要放棄它們，更不要因?yàn)橐恍├碚撜撐?，?duì)寵物或流浪狗造成傷害。”

另外，4月8日，《Science》上的一項(xiàng)與動(dòng)物感染有關(guān)的研究提出，貓和雪貂對(duì)新冠病毒高度易感，而狗感染新冠病毒的可能性較小。

總之，這項(xiàng)新研究為我們追溯SARS-CoV-2的起源提供了一種參考，但必須明確地是，這只是一種假設(shè)，并沒(méi)有直接確鑿的證據(jù)證明流浪狗就是中間宿主。同時(shí)，即使最后找到了中間宿主，也不意味著我們就能夠責(zé)怪這些動(dòng)物造成了這次全世界的“大流行”，因?yàn)?，疫情大范圍蔓延的主要原因，是人與人之間的傳播。

參考資料：

[1]Study points to evidence of stray dogs as possible origin of SARS-CoV-2 pandemic

[2]Extreme genomic CpG deficiency in SARS-CoV-2 and evasion of host antiviral defense

[3]Coronavirus: Stray dogs eating bat meat may have started pandemic, study says

[4]Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS–coronavirus 2

[5]最新研究：吃了蝙蝠的流浪狗，可能才是人類感染新冠病毒的源頭！

原標(biāo)題：新研究稱流浪狗或?yàn)镾ARS-CoV-2中間宿主，劍橋?qū)＜艺J(rèn)為“不靠譜”