過繼性T細胞療法ADP-A2M4涉及對來患者體內(nèi)的T細胞進行基因改造使之表達可識別癌癥抗原MAGE-A4的T細胞受體（TCR）。在美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員的領導下，針對ADP-A2M4的一項I期臨床試驗在包括滑膜肉瘤、頭頸癌和肺癌在內(nèi)的多種實體瘤的患者中獲得了反應。這項林場試驗獲得Adaptimmune公司的資助。

在38名接受這種治療的患者中，ADP-A2M4 T細胞使得9人（23.7%）獲得了總體反應（OR）或者說腫瘤縮小，18人（47.4%）病情穩(wěn)定。在2020年美國臨床腫瘤學會年會上，主要研究者、研究性癌癥治療學教授David Hong博士在口頭報告中分享這項臨床試驗的數(shù)據(jù)。

Hong說，“到目前為止，我們還沒有看到用現(xiàn)有的細胞療法在治療實體瘤上取得較強的反應，這在很大程度上是因為表達的抗原不限于腫瘤。在這項臨床試驗中，我很受鼓舞地看到一些患者出現(xiàn)了持久的反應，這些結果表明這種基于TCR-T細胞的新興技術在治療實體瘤方面有潛力。”

過繼性細胞療法是一種免疫療法的形式，它涉及對免疫細胞進行基因修飾，使之更有效地發(fā)起針對癌癥的免疫反應。對于ADP-A2M4，從患者中分離出T細胞，并對它們進行基因改造，使之表達靶向MAGE-A4的TCR，其中MAGE-A4是一種通常只在睪丸中表達但存在于某些癌癥中的蛋白。

與通過表達嵌合抗原受體（CAR）來靶向癌細胞表面蛋白的T細胞（CAR-T）不同的是，TCR-T細胞療法能夠通過識別與位于細胞表面上的免疫相關蛋白結合的蛋白片段來靶向通常在細胞內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的蛋白。

這項I期臨床試驗被設計為一項劑量遞增研究，以評估ADP-A2M4在表達MAGE-A4蛋白的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。參加這項臨床試驗的患者包括滑膜肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、胃癌、蕈樣/圓細胞脂肪肉瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、食管癌和黑色素瘤的患者。這些參與者之前平均接受過三種全身性治療。

這種TCR-T細胞療法在參與這項臨床試驗的特定患者群體中取得了強烈的反應。滑膜肉瘤患者的總體反應率為43.8%，疾病控制率超過90%。在數(shù)據(jù)截止后，還有一名未確認反應的患者。這些患者的中位反應時間為28周，中位無進展生存期為20周。肺癌和頭頸癌患者也出現(xiàn)了確認的反應。

大多數(shù)患者（97.4%）經(jīng)歷了一些治療相關的不良事件，最常見的是低血細胞計數(shù)（淋巴細胞減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血和血小板減少）。半數(shù)患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征。兩名患者出現(xiàn)了與臨床試驗相關的死亡，這導致對淋巴細胞清除方案和資格標準進行了修改。

Hong說，“這項臨床試驗中觀察到的副作用與接受清除淋巴細胞的化療和細胞療法的癌癥患者中經(jīng)歷的副作用基本相一致。這項研究是治療實體瘤的一個很好的概念驗證，并表明細胞療法可能在這些適應癥中發(fā)揮作用。”

這項研究是德克薩斯大學MD安德森癌癥中心和Adaptimmune公司之間正在進行的戰(zhàn)略聯(lián)盟的一部分，旨在加快開發(fā)針對多種癌癥類型的新型T細胞療法。針對相關生物標志物的轉化研究和分析仍在繼續(xù)。這些研究結果促成了一項低劑量放射分支研究、ADP-A2M4在肉瘤中的II期臨床試驗和Adaptimmune公司靶向MAGE-A4的下一代T細胞療法---ADP-A2M4CD8---的I期臨床試驗。