以CAR-T細胞為代表的細胞療法已經(jīng)成為治療多種疾病的突破口，然而，每種類型的細胞療法都與潛在的嚴重不良事件相關。以CAR-T療法為例，接受治療的患者可能出現(xiàn)危及生命的細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。因此，研究人員試圖在細胞療法的設計上給它們添加一個“安全開關”，當療法的毒副作用過強時，能夠關閉細胞的功能。

今日，Auxolytic公司宣布，該公司與斯坦福大學（Stanford University）的研究人員合作進行的基礎研究在最新一期的Nature Biotechnology上發(fā)表。在這項研究中，研究人員為細胞療法添加了一種新型“安全開關”，這種開關的工作原理是敲除細胞中的特定基因，從而讓它們產生對特定營養(yǎng)物質的依賴。患者在接受細胞療法的同時會服用相應的特定營養(yǎng)物。如果觀察到嚴重的副作用，營養(yǎng)物質將被停用，從而耗盡體內的細胞療法，減少或停止副作用。

在這項研究中，研究人員利用基因組編輯方法在多能細胞和原代人類T細胞中破壞尿苷單磷酸合成酶（UMPS）的表達。UMPS是合成尿苷（uridine）過程中的關鍵蛋白酶。尿苷是細胞的RNA合成等生理過程中不可缺少的成份。UMPS基因被敲除的細胞的需要依賴于外部給予的尿苷才能生長。

在異種移植模型中，試驗數(shù)據(jù)表明，當尿苷給藥停止時，細胞在一周內失去活性，并且無法繼續(xù)增殖。而且，將UMPS基因經(jīng)過編輯的T細胞移植到小鼠體內之后，如果停止尿苷給藥，細胞無法存活，并且不會導致移植物抗宿主?。℅vHD）。

▲使用營養(yǎng)物質控制細胞療法的示意圖（圖片來源：Auxolytic公司官網(wǎng)）

研究人員在論文中表示，這種方法能夠對細胞療法進行更為精準的控制。因為停止尿苷給藥之后，細胞并不會立即死亡，而是首先出現(xiàn)生長停滯。與一些直接殺死細胞的“安全開關“相比，這種調控方法不會永久性清除細胞療法，通過控制給藥的頻率和劑量，可以更精細地調節(jié)細胞增殖。

Auxolytic公司的創(chuàng)始人和論文作者之一James Patterson博士說：“細胞療法已經(jīng)成為治療許多疾病的一個突破，然而與之相關的潛在嚴重不良事件限制了能夠受益的患者數(shù)量。我們相信我們開發(fā)的技術代表一種提高細胞療法安全性的全新策略。我們期待與推進突破性細胞療法的公司合作，以改進他們的產品，并擴大可從中獲益的患者數(shù)量。”

參考資料：

[1] Foundational Research Published in Nature Biotechnology Showcases Auxolytic’s Approach to Developing Nutrient-Based Cell Therapy Control Switches. Retrieved July 13, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200713005473/en

[2] Wiebking et al., (2020). Metabolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/s41587-020-0580-6