文 | 黎元

免疫療法能提升患者免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞的能力，癌癥治療中一些最有希望的進展都集中在這一療法上。但免疫療法并非對所有患者都有效，研究人員一直在尋找提高免疫療法有效性的方法。

7月2日，在Blood雜志發(fā)表的一篇新研究中，華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員將免疫療法的兩種策略CAR（嵌合抗原受體）工程化和記憶樣（memery-like）NK細胞組合成為一種新療法，即CAR-ML NK細胞療法。在治療諸如白血病等血液癌方面，人體細胞和小鼠的研究結(jié)果顯示這一療法比單獨使用CAR或記憶樣NK細胞都更為有效，而且這種新療法可能比CAR-T療法更加安全。

圖片來源：Blood

研究人員利用CAR-T的T細胞修飾技術(shù)來改造NK細胞，最終產(chǎn)生的免疫療法結(jié)合了CAR和NK的優(yōu)勢，而且可以減少CAR-T細胞療法中偶爾出現(xiàn)的副作用。如CAR-T細胞療法在一些患者中會引起細胞因子風暴，這種免疫系統(tǒng)的過度反應會對患者的生命造成威脅。

論文通訊作者Todd A. Fehniger博士說：“免疫療法在癌癥治療方面顯示出巨大的希望，但我們需要更有效、更安全的免疫療法。在利用NK細胞為白血病患者所開發(fā)的治療策略的基礎上，我們建立了這種結(jié)合方法。這一組合可以使NK細胞攻擊癌細胞的能力增強，同時也可以使用CAR細胞療法的基因工程方法將NK細胞導向通常被其忽略的腫瘤靶點，這從根本上改變了NK細胞可治療的癌癥類型，包括其它血液癌以及一些實體瘤。”

Fehniger博士團隊在之前的研究中收集了患者自身的NK細胞，并將其暴露于特定的化學信號配方中，這些化學信號能引發(fā)NK細胞攻擊腫瘤。然后研究人員將這些處理后的NK細胞注射回患者體內(nèi)進行治療。結(jié)果顯示這種化學暴露能使NK細胞在抗腫瘤時形成記憶，當這些細胞返回人體時會更有效地靶向腫瘤細胞。研究人員將這種細胞稱為記憶樣NK細胞。

在Barnes-Jewish醫(yī)院和華盛頓大學醫(yī)學院進行的小型臨床試驗中，記憶樣NK細胞能持續(xù)有效地緩解一些白血病患者的病情，但并不是對每個患者都有效，仍有一些腫瘤細胞能逃脫攻擊。之后，研究人員用CAR分子對記憶樣NK細胞進行修飾，來幫助記憶樣NK細胞找到并殺死正確的腫瘤靶點。而且CAR分子化學結(jié)構(gòu)具有靈活性，可以根據(jù)癌細胞表面的蛋白質(zhì)進行CAR的修飾，從而將記憶樣NK細胞定向到不同類型的腫瘤。

結(jié)果表明，使用這種CAR-記憶樣（CAR-ML）NK細胞治療白血病小鼠比單獨使用記憶樣NK細胞更有效，經(jīng)過治療的小鼠的存活期更長。此外，盡管給小鼠施用的細胞劑量相對較低，但這一療法仍然有效。

CAR-ML NK細胞顯示出增強的抗腫瘤細胞系的抗原（CD19）特異性應答（圖片來源：Blood）

CAR-MLNK細胞在體外對原發(fā)性淋巴瘤靶點的反應增強（圖片來源：Blood）

論文主要作者Melissa Berrien-Elliott博士認為，很小劑量就能看到難以置信的腫瘤控制量凸顯了這些細胞的功效和在體內(nèi)擴增的潛力，這對于將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床至關(guān)重要。

Fehniger博士還指出，NK細胞不會觸發(fā)危險的免疫應答，也不會引起T細胞療法攻擊患者健康組織時可能引起的長期副作用——移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease）。而且在各類NK細胞的所有臨床試驗中，都沒有觀察到細胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性這幾種可能危及生命的副作用。除此之外，這種療法的另一個好處是可以供疾病處于早期階段的患者使用，而不是將其用作最后的治療手段。

盡管其他研究團隊已開發(fā)出了CAR-NK細胞，但這些NK細胞來自捐贈的臍血或誘導的干細胞，而不是來自成年供體或患者本身。這也是與本項研究中所展示療法的最大區(qū)別。

“其他人將干細胞人工分化為類似NK細胞的細胞，這種方法無法保證這些分化后的細胞具有典型成熟NK細胞的所有特性。而我們的方案使用的是成熟的NK細胞。研究已經(jīng)證明成熟的NK細胞對某些類型的癌癥患者特別是白血病患者有效，誘導的記憶特性增加了這些細胞對多種癌癥的持久性和有效性。在接下來的研究中，我們希望能夠生產(chǎn)足夠的細胞用于CAR-ML NK細胞療法的首次人體臨床試驗，并研究它們在不同類型的人體血液癌癥中的有效性。”Fehniger博士補充道。

參考資料：

1# Margery Gang et al. CAR-modified memory-like NK cells exhibit potent responses to NK-resistant lymphomas. Blood (2020).

2# Two immunotherapies merged into single, more effective treatment that may work against variety of cancers（來源：Medical press）