文 | 白露

血腦屏障由排列在大腦血管中的一層內(nèi)皮細(xì)胞組成，只允許高度選擇性分子從血流進(jìn)入大腦中神經(jīng)元和其他細(xì)胞周圍的液體。如何安全有效地運(yùn)送治療性分子通過屏障進(jìn)入大腦是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)長期挑戰(zhàn)。

塔夫茨大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種神經(jīng)遞質(zhì)衍生類脂質(zhì)（NT類脂質(zhì)），它利用神經(jīng)遞質(zhì)幫助攜帶小分子藥物、大分子，甚至基因編輯蛋白的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）穿過血腦屏障進(jìn)入小鼠大腦。7月24日發(fā)表在Science Advances雜志上的這項(xiàng)創(chuàng)新成果可以克服目前在向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞送治療藥物方面遇到的許多局限，并為其他無法進(jìn)入大腦的各種療法開辟了可能。

圖片來源：Science Advances

對神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤、腦感染和中風(fēng)的治療往往受限于難以安全地將小分子藥物和大分子（如肽和蛋白質(zhì)）送入大腦。目前的一些方法，如直接注射或破壞血腦屏障使其產(chǎn)生“漏洞”，具有包括感染、組織損傷和神經(jīng)毒性等風(fēng)險(xiǎn)。而使用載體，例如修飾的病毒和單克隆抗體將“貨物”運(yùn)送到大腦中，有涉及生產(chǎn)成本和安全性方面的局限。其他載體，如納米顆粒、納米膠囊和聚合物已經(jīng)顯示出了希望，但為確保成功遞送所需的修飾可能很復(fù)雜。

這項(xiàng)新研究的通訊作者Qiaobing Xu博士說：“我們方法的優(yōu)勢在于它非常通用，且相對來說沒有破壞性。我們可以在不對藥物本身進(jìn)行化學(xué)修飾的情況下，通過將它們加入LNP中來遞送廣泛的藥物分子。我們還可以在不破壞血腦屏障完整性的情況下實(shí)現(xiàn)跨屏障遞送。”

具體來說，這項(xiàng)研究利用了這樣一個(gè)原理，即某些神經(jīng)遞質(zhì)具有進(jìn)入大腦所需的化學(xué)“通行證”。將脂質(zhì)分子附著到神經(jīng)遞質(zhì)上，所產(chǎn)生的NT類脂質(zhì)可以被摻雜到包裹藥物的LNP中，從而使其也具備穿透血腦屏障的能力。LNP可通過靜脈注射將藥物帶到血腦屏障，而NT類脂質(zhì)幫助LNP攜帶藥物穿過屏障。然后，LNP可以與大腦中的神經(jīng)元和其他細(xì)胞融合，以提供治療性有效載荷。

圖片來源：Science Advances

研究人員使用含有NT-類脂質(zhì)的LNP成功將以下藥物送入小鼠大腦：

•小分子抗真菌藥物——兩性霉素B；

•大分子，包括可抑制與阿爾茨海默病相關(guān)的Tau蛋白產(chǎn)生的τ反義寡核苷酸；

•基因編輯融合蛋白——綠色熒光蛋白（GFP）-Cre。

他們觀察到Tau蛋白減少，以及基因編輯蛋白進(jìn)入神經(jīng)元的直接證據(jù)。值得注意的是，據(jù)研究人員所訴，后者是首次通過靜脈注射在神經(jīng)元內(nèi)進(jìn)行基因編輯的展示。此外，這兩種蛋白的成功傳遞也證明，含有NT-類脂質(zhì)的LNP和載物即使穿過血腦屏障也能保持結(jié)合及功能性。

當(dāng)Cre重組酶激活突變小鼠細(xì)胞中tdTomato熒光蛋白的表達(dá)時(shí)，證實(shí)被包裹在含有NT-類脂質(zhì)的LNP中的Cre重組酶成功轉(zhuǎn)移。大腦中的轉(zhuǎn)染神經(jīng)元呈紅色高亮。（圖片來源：Science Advances）

雖然還需更多的研究和臨床試驗(yàn)來確定這種給藥方法對人體的有效性和安全性，但該方法在便利性和廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物方面可能是一大進(jìn)步，其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或作為研究腦功能的工具方面具有很大的潛力。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在多種類型LNP中加入NT類脂質(zhì)都可幫助它們滲透進(jìn)血腦屏障。這意味著LNP可以在脂質(zhì)長度和比例方面進(jìn)行優(yōu)化，以包裹不同類型的藥物（從小分子到DNA再到大的酶復(fù)合物），然后通過添加NT類脂質(zhì)提供相似的血腦屏障通透性?？傊?，該方法可能被證明為一種簡單、通用、有效的新型大腦給藥系統(tǒng)。

論文共同第一作者Feihe Ma博士和Liu Yang表示：“這種方法具有廣泛的應(yīng)用前景，我們可以通過添加NT類脂質(zhì)修飾藥物容器，就像給‘大腦’的快遞貼上地址標(biāo)簽一樣。我們預(yù)想，在以前由于遞送限制被認(rèn)為不切實(shí)際的各種神經(jīng)系統(tǒng)療法最終可能會被嘗試。”

參考資料：

1# Novel drugdelivery particles use neurotransmitters as a 'passport' into the brain（來源：Medical press）

2# Feihe Ma et al. Neurotransmitter-derived lipidoids (NT-lipidoids) for enhanced brain delivery through intravenous injection. Science Advances (2020) DOI: 10.1126/sciadv.abb4429