【原文標(biāo)題】Role of NAD+—Modulated Mitochondrial Free Radical Generation in Mechanisms of Acute Brain Injury

【標(biāo)題翻譯】NAD+在急性腦損傷中調(diào)控線粒體自由基生成的作用

【文獻(xiàn)作者】Nina Klimova, Adam Fearnow, Tibor Kristian

【發(fā)布雜志】Brain Sciences

【發(fā)布時(shí)間】2020.07

【影響因子】3.332

【文獻(xiàn)解讀】

線粒體是決定細(xì)胞存活和死亡的重要細(xì)胞器,任何線粒體功能紊亂都會(huì)對(duì)細(xì)胞存活產(chǎn)生不利影響。許多疾病都是因?yàn)榫€粒體功能障礙和線粒體異常引起的。因此,通過(guò)改善線粒體功能可以顯著減輕疾病病理。線粒體自由基產(chǎn)生的增加被認(rèn)為是疾病狀態(tài)下對(duì)線粒體活性產(chǎn)生不利影響的主要原因。通常認(rèn)為,過(guò)高水平的活性氧是導(dǎo)致急性腦損傷或神經(jīng)退行性疾病中細(xì)胞死亡的重要因素。

在生理?xiàng)l件下,線粒體產(chǎn)生的活性氧的量取決于活性氧的生成速率和清除速率。為了將活性氧維持在正常生理水平,大腦線粒體內(nèi)存在一種清除活性氧的抗氧化防御系統(tǒng),包括錳超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等。有趣的是,活性氧的產(chǎn)生和清除系統(tǒng)都依賴于NADH/NAD+的比例。因此,線粒體活性氧的產(chǎn)生清除都受到線粒體NAD+水平及其氧化還原狀態(tài)變化的影響。

在心臟驟停引起的整體性腦缺血的情況下,腦組織中的氧氣在幾秒鐘內(nèi)就被耗盡了,這導(dǎo)致腦細(xì)胞,特別是神經(jīng)元觸發(fā)興奮性毒性細(xì)胞死亡機(jī)制。通過(guò)恢復(fù)血流來(lái)恢復(fù)氧氣是搶救腦組織的先決條件。但在早期缺血再灌注時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量活性氧,誘導(dǎo)DNA損傷并激活DNA修復(fù)酶PARP1。該酶以NAD+作為底物,PARP1的過(guò)度活化會(huì)耗盡細(xì)胞內(nèi)NAD+,進(jìn)而耗盡細(xì)胞能量,導(dǎo)致大腦神經(jīng)元死亡。研究表明,缺血性損傷后補(bǔ)充NAD+前體NMN可保護(hù)海馬體神經(jīng)元免受缺血性細(xì)胞死亡,保留神經(jīng)元功能。

NAD+的作用還體現(xiàn)在蛋白去乙酰化酶SIRTs中。線粒體蛋白質(zhì)乙?；潭鹊奶岣邔?duì)其活性具有抑制作用。缺血性損傷后NAD+水平顯著降低,依賴于NAD+的SIRTs活性被抑制,因此線粒體蛋白在缺血損傷恢復(fù)的最初24小時(shí)內(nèi)顯示出過(guò)度的乙?；?錳超氧化物歧化酶活性降低,活性氧清除功能受損。使用NAD+前體NMN治療可阻止缺血后線粒體NAD+的減少,抑制了活性氧水平的增高。所有這些證據(jù)表明,通過(guò)使線粒體和細(xì)胞NAD+代謝正?；?可以逆轉(zhuǎn)缺血后恢復(fù)期中活性氧的增加,避免大腦神經(jīng)功能受損。

【文獻(xiàn)總結(jié)】

線粒體是急性腦損傷后或神經(jīng)退行性疾病發(fā)展過(guò)程中活性氧的主要來(lái)源。線粒體內(nèi)NAD+耗竭引起的線粒體抗氧化系統(tǒng)受損是導(dǎo)致線粒體活性氧大量生成的主要機(jī)制。服用NMN可防止線粒體NAD+耗竭及其帶來(lái)的負(fù)面影響。這或是一種改善大腦急性缺血損傷預(yù)后的新的治療方法。

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【延伸閱讀】

活性氧自由基:包括超氧陰離子自由基、羥自由基等,特點(diǎn)是含有一個(gè)不成對(duì)的電子,因此會(huì)奪取其他物質(zhì)的電子,使自己穩(wěn)定。體內(nèi)活性氧自由基具有一定的功能,如免疫和信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。但過(guò)多的活性氧自由基就會(huì)有破壞行為,導(dǎo)致人體正常細(xì)胞和組織的損壞,從而引起多種疾病。