文丨西西

過去二十年間，腫瘤靶向驅動基因的發(fā)現使NSCLC的治療策略發(fā)生了革命性的變化。針對EGFR突變和ALK重排的靶向治療取得了巨大的成功，相比化療大幅改善患者的生存期、耐受性和生活質量。迄今為止，成功“出道”的EGFR-TKI包括一代吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，二代阿法替尼和達克替尼，以及三代奧希替尼和阿美替尼；ALK抑制劑則有一代克唑替尼、二代阿來替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及三代勞拉替尼。（注：布格替尼和勞拉替尼在國內尚未上市）

來源：NextMed數據庫

“前浪”濤聲依舊，“后浪”已然澎湃。隨著靶向治療藥物的快速發(fā)展，針對ROS1融合、BRAF突變、RET融合、cMET突變、NTRK融合、HER2突變等少見突變的臨床研究進展迅速，有的已獲批或被列入優(yōu)先審評。更有甚者，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）繼上周正式發(fā)表RET激酶抑制劑Selpercatinib用于治療NSCLC和髓樣甲狀腺癌（MTC）的臨床試驗結果，本周又接連發(fā)表兩篇MET受體選擇性抑制劑的積極臨床結果。

新型高選擇性抑制劑的引入將靶向治療的用途擴大至罕見和超罕見患者亞群，進一步豐富了晚期NSCLC的治療手段。本文將結合醫(yī)藥魔方數據庫和相關文獻，帶您一起回顧這些罕見靶點突變的“乘風破浪”之旅。

關鍵信號通路（來源：OncoTargets and Therapy）

里程碑事件（來源：Current Oncology Reports）

八仙過海各顯神通

適應癥-用藥方案匯總（來源：NextMed數據庫）

潛力十足ROS1

ROS1突變的形式為融合，最早發(fā)生于神經膠質瘤，后在肺癌中發(fā)現。作為肺癌的一種新亞型，在NSCLC中發(fā)生率低，約1%~2%，多見于年輕女性及不/少吸煙的肺腺癌人群，且很少與NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驅動基因重疊。迄今為止，ROS1重排NSCLC的治療選擇主要包括克唑替尼和恩曲替尼。

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PROFILE1001研究的ROS1隊列和OO12-01研究是目前最重要的兩項前瞻性臨床試驗。PROFILE1001 ROS1研究入組了50例ROS1突變陽性患者，其中80%以上為二線治療以后的患者，客觀緩解率（ORR）可達72%，中位無進展生存期（PFS）為19.2個月，比克唑替尼用于晚期ALK陽性NSCLC患者一線治療的數據更可觀，因此2016年NCCN推薦克唑替尼作為一線治療標準。

2018年，由吳一龍教授牽頭的Ⅱ期OO12-01研究的前瞻性研究結果公布，這是克唑替尼針對東亞ROS1陽性人群的一個大型Ⅱ期臨床試驗，是迄今為止樣本含量最大的研究，共入組127例ROS1陽性的NSCLC患者，其中81%為后線治療。結果顯示，克唑替尼組的ORR達到71.7%，中位PFS為15.9個月，與既往基于高加索人群的研究數據相似。

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廣譜抗癌藥恩曲替尼的獲批，則是基于關鍵 Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究數據。根據2019年12月發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學》（The lancet oncology）的最新匯總分析結果顯示，恩曲替尼對ROS1融合陽性NSCLC患者的ORR為77％，中位緩解期（DOR）為24.6個月，顱內ORR高達55.0％。

未來，隨著新型藥物的發(fā)現，ROS1陽性患者的序貫策略將接受新的挑戰(zhàn)，尤其考慮到目前缺乏頭對頭比較。

冉冉新星BRAF

BRAF突變在NSCLC中多發(fā)生于腺癌，約占肺腺癌的3%~8%，其中約50%是BRAF V600E突變。雖然BRAF V600E特異性抑制劑單藥也具有一定的臨床活性，但與MEK抑制劑聯(lián)合可進一步改善預后。

Planchard教授團隊開展了一項達拉非尼單藥或聯(lián)合用于晚期BRAF V600E突變NSCLC（BRF 113928）的II期試驗，結果令人欣喜。研究分為兩個階段。第一階段對經治BRAF V600E突變的NSCLC患者行達拉非尼單藥治療，達到主要終點后啟動第二階段研究。

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在第二階段，分為以下三個隊列進行評估：達拉非尼單藥組（隊列A），達拉非尼與曲美替尼聯(lián)合治療經治患者組（隊列B）及達拉非尼與曲美替尼聯(lián)合治療初治患者組（隊列C）。隊列A中， ORR為33%，DCR為58%，DOR為9.6個月。隊列B中，ORR為63.2%，中位PFS為9.7個月，6個月OS為82%。基于以上結果，美國FDA于2017年6月批準達拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600突變晚期或轉移性NSCLC患者。

隊列C經過中位15.9個月隨訪， ORR為64%，DCR為75%，中位PFS為14.6，中位OS為24.6個月，遠遠優(yōu)于傳統(tǒng)化療。在BRAF V600E突變轉移性NSCLC患者的一線治療中，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼具有優(yōu)異的療效，可管理的安全性，使得BRAF V600E成為轉移性NSCLC第四個寫入NCCN指南的基因組生物標志物，這是肺癌靶向治療領域又一重要的里程碑。

高歌猛進RET

RET基因融合多見于肺腺癌中，在中國人群的發(fā)生率約為1.6%。RET靶向療法的最初成功來自病例報告和病例系列研究所報道的多激酶抑制劑，包括凡德他尼和卡博替尼，但獲益較為有限， ORR為18%~47%，PFS為4.5個月左右。

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近年來新的靶向藥物的出現，給RET融合患者帶來新的希望。全球I/II期試驗LIBRETTO-001顯示，Selpercatinib（LOXO-292）對RET融合陽性NSCLC的臨床療效極佳而毒性輕微。FDA根據這一結果于2020年5月批準了Selpercatinib用于治療RET改變的癌癥，包括RET融合陽性NSCLC。該研究于2020年8月27日在NEJM正式發(fā)表。

研究者在NSCLC隊列中納入了未經治和接受過鉑類化療患者。在39例未接受過治療的患者中，ORR為85%，所有靶病變均縮小。在105例接受過化療的患者中，ORR為64%。根據獨立評審委員會（IRC）評估的mDOR為17.5個月，中位PFS為16.5個月。此外，該藥物的耐受性非常好，藥物相關毒性導致的停藥率只有2%，其中最常見的是高血壓和肝功能檢測結果升高。

值得一提的是，選擇性RET抑制劑聯(lián)合EGFR-TKI可能有助于管理由于RET融合導致的EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥；然而，尚需進一步的臨床研究驗證。

驚喜不斷MET

MET基因異常有基因突變、擴增、重排和蛋白過表達等形式，其中在3%的肺腺癌中發(fā)現了MET外顯子-14突變。針對MET小分子激酶區(qū)抑制劑主要分為三類，其中I型MET-TKI已經處于臨床研發(fā)探索階段，又可細分為Ia型抑制劑包括克唑替尼以及Ib型抑制劑包括卡馬替尼、特泊替尼，Savolitinib以及APL-101。

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今年上半年有兩款 MET 抑制劑上市，為 MET 14 外顯子跳躍突變陽性的NSCLC患者帶來新的希望。2020 年3 月，全球首個口服 MET抑制劑特泊替尼在日本獲批上市，用于治療不可切除、MET外顯子 14 跳躍突變的晚期或復發(fā)性 NSCLC 患者。兩個月后，小分子 MET 抑制劑卡馬替尼在美國上市，用于治療攜帶 MET 基因外顯子 14 跳躍突變的晚期 NSCLC。

2020年 ASCO 會議期間，國產沃立替尼II 期臨床試驗結果公布，針對 MET 外顯子14 跳躍突變的治療具有良好的安全性和有效性，一旦獲批，有望成為首個在國內上市的 MET靶向藥。

另外，就在昨日， NEJM最新發(fā)表MET受體選擇性抑制劑的兩篇積極臨床結果。在兩項II期試驗中，近半數伴有特定MET通路異常的晚期NSCLC患者通過特泊替尼或卡馬提尼治療都獲得了持久的緩解。

值得一提的是，MET擴增是三代EGFR-TKI的重要耐藥機制之一， MET抑制劑和三代EGFR-TKIs的聯(lián)合治療方案（如SAVANNAH試驗）的相關探索值得關注。

異病同治NTRK

NTRK融合突變是多個實體瘤包括肺癌、結直腸癌、乳腺癌、膽管癌及兒童實體瘤的驅動突變，約占整個NSCLC驅動突變的0.2%。

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2018年，拉羅替尼治療NTRK融合的泛瘤種臨床試驗結果公布，該研究納入了55例、18種不同的攜帶NTRK融合突變的實體瘤患者，ORR達75%，1年PFS率為55%，且安全性良好，沒有患者因治療相關的不良反應而導致治療中斷。

來源：NextMed數據庫

在STARTRK-2 II期臨床試驗和STARTRK-I Ib期研究及ALKA-372-001 I期研究中，恩曲替尼使NTRK融合陽性局部進展或轉移性實體瘤患者腫瘤縮小的客觀緩解率（ORR）為57.4％。其中，腦轉移的患者顱內的ORR為54.5％，25％患者達到完全緩解（CR）。

拉羅替尼、恩曲替尼等基于生物標志物而非腫瘤位置進行區(qū)分的廣譜抗腫瘤藥物的涌現，是精準療法指導抗癌藥物研發(fā)的經典案例。目前國內NTRK靶向治療藥物研究仍處于積蓄力量的階段，未來值得期待。

嶄露頭角HER2

HER2在NSCLC中的異常表現為擴增、過表達和突變3種形式。一直以來，針對治療肺癌 HER2 突變的藥物均未獲批。

2020年 5 月，HER2基因突變的肺癌患者迎來首個精準靶向藥——Trastuzumab Deruxtecan被FDA授予突破性藥物資格（BTD），用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進展的 HER2 突變的轉移性NSCLC患者。

這一獲批基于《癌癥發(fā)現》（Cancer Discovery）上發(fā)表的I期試驗以及今年ASCO期間公布的II期DESTINY-Lung01試驗數據。DESTINY-Lung01研究顯示， IRC評估的ORR為61.9%，DCR為90.5%，中位DOR尚未達到，預估的中位PFS為14.0個月。結果表明，Trastuzumab Deruxtecan在具有HER2突變的NSCLC患者中表現出較高的ORR和持久緩解，同時安全性數據與先前研究報道的相一致。

來源：NextMed數據庫

2020年7月，《臨床腫瘤學雜志》（Journal of Clinical Oncology）公布了我國自主研發(fā)的抗HER2靶向藥物吡咯替尼治療晚期NSCLC的一項開放標簽、多中心、單臂II期臨床研究。結果顯示，IRC評估的ORR為30%，均為PR，DCR為85%，中位反應持續(xù)時間（mDoR）為6.9個月；IRC評估的中位PFS為6.9個月，12個月PFS率為22.5%；在預設的亞組中，所有患者均可從吡咯替尼的治療中獲益。吡咯替尼二線及以后治療HER2突變的晚期NSCLC患者，具有良好的抗腫瘤活性及可接受的安全性，有望為這部分患者帶來更多臨床選擇。

“成團”出道路在何方

針對罕見驅動基因如BRAF突變、 ROS1融合、MET高表達/擴增/突變、RET融合及HER2突變等的分子靶向治療的不斷發(fā)展，出現了多種新型抗腫瘤藥物，并引起了以罕見驅動基因為靶點的臨床試驗設計模式的轉變。所有探索均旨在改善驅動基因陽性NSCLC患者的生存期。然而，在這種情況下，仍有一些問題需要解決。

液體活檢or二代測序？

首先，需要在有限數量的腫瘤組織中評估不斷增加的分子數量；此外，從同一患者中重復采集活檢樣本通常具有挑戰(zhàn)性且耗時，導致需要從單個腫瘤樣本中獲得最大數量的信息。目前正在開發(fā)多種解決方案來解決這一問題。

首先，為了從外周血中采集適量的DNA，液體活檢代表了一種有前景的解決方案；該方法目前獲批用于檢測EGFR突變，尤其是鑒定繼發(fā)性耐藥突變，如T790M。該方法的缺陷包括敏感性較低，以及可評價的分子突變類型的局限性；與此同時，研究者為了改善液體活檢的性能正在做出越來越多的努力。

解決該問題的另一種方法是基于下一代測序（NGS）技術的發(fā)展，該技術旨在分析單一腫瘤樣本中的多種潛在生物標志物；當需要評估多種罕見的分子改變時，NGS與對相同樣本進行多次檢測的傳統(tǒng)方法相比，可以節(jié)約時間和腫瘤組織。

NGS panels的局限性在于技術的成本，并且需要在發(fā)現新的驅動基因后開發(fā)更新的檢測板。從公共衛(wèi)生的角度來看，還需要考慮到商業(yè)腫瘤NGS panels可能導致昂貴藥物的超適應癥推薦，因此有必要在國家層面對NGS流程和數量進行常規(guī)管理。

籃式試驗and 傘式試驗！

基于驅動基因管理NSCLC的另一個難點在于，監(jiān)管機構要求收集攜帶罕見分子突變腫瘤患者人群的臨床試驗數據。對此，可創(chuàng)新性的設計基于多個瘤種、一個特定的靶向藥物、一個或多個特定的基因突變類型的籃式試驗，基于評價單個瘤種、多個靶向藥物隊列、多個特定的基因突變類型的傘式試驗，或基于更廣泛的臨床試驗或臨床實踐收集的匯總數據。

最后，靶向治療進展后，基因驅動的NSCLC對其他新型治療（例如免疫檢查點抑制劑）的敏感性問題也尚待探索。

總之，雖然靶向療法的開發(fā)改善了特定基因驅動NSCLC患者的結局，但是改善臨床上識別（罕見）突變靶點的技術是非常有必要的。液體活檢和新一代測序技術的更新和發(fā)展，為明確患者的分子分型和治療提供了幫助。未來，期待其他治療方式（包括免疫治療）的更多數據，從而進一步優(yōu)化這些患者人群的治療策略。

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