文| April Chen

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。在美國和歐洲，尿路上皮癌（UC）是膀胱癌的主要組織學類型，占所有膀胱癌的90%?；熓菬o法手術的局部晚期或轉移性UC患者的初始治療的標準方法，盡管初始反應率很高，但中位生存期僅約為15個月。自2016年起免疫抑制劑和ADC等新療法的上市，使得膀胱癌新藥開發(fā)進入黃金時代。

PD-(L)1抑制劑在晚期尿路上皮癌競賽

膀胱癌是PD-(L)1抑制劑最先獲批上市的適應癥之一，在這一領域的競賽也一直很激烈。目前已經(jīng)有6個PD-(L)1抑制劑批準用于不同類型的晚期UC。

PD-（L）1抑制劑獲批用于晚期UC

Atezolizumab是最早被FDA加速批準用于晚期局部或轉移性UC一二線治療的藥物，但在確證性試驗中沒有顯示生存獲益，盡管FDA最后決議仍保留Atezolizumab這一適應癥。FDA的加速批準決定也因此飽受爭議，PD-(L)1抑制劑高應答率是需要轉化為持久的生存獲益。

Pembrolizumab也在2017年一次性獲得了晚期局部或轉移性UC一二線治療的批準，也是首個顯示PD-(L)1藥物二線治療OS獲益，不適合順鉑化療作為一線治療是一個高度未滿足的人群，約占一線治療的一半。

但2018年5月由于FDA據(jù)監(jiān)測委員會已觀察到在PD-L1低表達的腫瘤患者中存活率下降的跡象，所以對不適合順鉑治療做出了需滿足PD-L1陽性的限制。標簽限制對于當時的默沙東和羅氏來說都是一個挑戰(zhàn)，特別是羅氏，當時其目標是先占據(jù)膀胱癌領域市場份額，當時約40%的美國銷售額來自膀胱癌。

作為第5個上市的PD-(L)1抑制劑，Avelumab則成功將UC一線治療的爭奪延展至接受一線含鉑化療后未進展的局部晚期或轉移性UC維持治療。根據(jù)今年ESMO上發(fā)布的新數(shù)據(jù)，名為JAVELIN Bladder100的III期臨床結果顯示，700名被診斷為局部晚期或轉移性UC且未通過一線化療導致疾病進展的患者，avelumab+最佳支持治療組與僅用最佳支持治療的對照組相比，OS顯著提高了7個月（中位OS為21.4個月vs. 14.3個月），成為第一個延長一線尿路上皮膀胱癌的總生存期的藥物。

替雷利珠單抗是中國第一個批準用于晚期UC的PD-1抑制劑，在今年的ESMO上還公布了其替雷利珠單抗與BGB-A333聯(lián)用的早期臨床數(shù)據(jù)，PD-1+PD-L1組合用于12名復發(fā)性UC患者，ORR為42%，其中包括2名PR，2名PD-L1 ≥25% 達到CR，中位DOR為9.1個月，相比此前PD-(L)1抑制劑單藥有了很大突破，但長期有效性還需要在更大的人群中證明。

但最終想要在局部晚期或轉移性UC治療市場占據(jù)更大的優(yōu)勢，還是要進軍與含鉑化療聯(lián)用的一線治療。

KEYNOTE-361結果

然而Pembrolizumab的未能證明與化療聯(lián)用的優(yōu)勢，在名為KEYNOTE-361的試驗中，納入了1010位晚期膀胱癌患者，隨機進入Pembro單藥、鉑類標準化療和Pembro+順鉑或卡鉑+吉西他濱組合療法，主要終點為OS和PFS，結果顯示Pembro+化療組合療法相較于化療組并未顯示統(tǒng)計學優(yōu)勢，由于組合療法失敗，試驗中的單方K藥的沒有正式統(tǒng)計分析。

ADC加入UC的角逐

目前在UC二線治療PD-(L)1抑制劑面臨的最大的競爭對手是Seattle Genetics 公司的ADC藥物Padcev，由靶向連接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細胞毒制劑MMAE（monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑）偶聯(lián)而成。Nectin-4是一種在包括UC在內(nèi)的多種實體瘤中高度表達的治療靶點。在EV-201試驗中，納入了125例既往接受過含鉑化療與PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性UC患者，Padcev作為三線治療ORR達到44%，中位緩解時間位7.6個月。因此在2019年12月獲得美國FDA加速批準作為UC三線治療。

2020年2月，Padcev與pembrolizumab聯(lián)合作為無法接受順鉑化療的局部晚期或轉移性UC患者的一線治療EV-103試驗的最新結果，45名UC患者中ORR可達到73.3%，12個月的OS率為81.6%。同月這一組合療法獲得了FDA突破性療法認定，有可能成為UC一線療法第一個去化療的治療方案。

另一個備受關注的來自Gilead最近收購的Immunomedics，獲得了First-in-class的靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)，在ESMO上公布的名為Trophy-U-01的試驗，單藥作為二線及以上治療目前ORR為27％（31/113），目前數(shù)據(jù)看來并不如Trodelvy在轉移性三陰乳腺癌中那么亮眼。

在2020年ESMO上公布Trophy-U-01隊列1的結果

Trophy-U-01試驗中發(fā)現(xiàn)，有10名患者接受過Padcev治療，但其中3名仍有應答，這可能說明患者在使用Padcev后可能還可以選擇Trodelvy治療，兩者靶向腫瘤細胞上的抗原和所連接的毒素均不相同，也許這可以給更多患者提供不同的治療選擇?？赡苓@兩個ADC藥物不是直接的競爭關系，但是Padcev在UC領域的戰(zhàn)績?yōu)楹罄m(xù)治療方案樹立新的標準，也有機會先贏得更大的市場。目前Trodelvy也在Trophy-U-01試驗中擴展了與Keytruda聯(lián)合的試驗組。

對于UC一線完全去化療是否為一個最終的理想答案，今年3月公布的名為Danube的III期試驗結果似乎能給出一個排除答案，無論PD-L1表達如何，免疫療法單藥都不能延長晚期UC總生存。durvalumab±CTLA-4抗體tremelimumab相較于標準化療用于晚期UC，durvalumab在PD-L1高表達（>25%）人群和與tremelimumab聯(lián)用在所有人群比標準化療OS未能顯著提高。

目前durvalumab+tremelimumab的組合在各適應癥還未有成功的先例，目前AZ還將繼續(xù)名為NILE的durvalumab± tremelimumab+標準化療作為晚期UC一線治療試驗，而同類組合Nivo+ipi也正在進行的名為Checkmate-901試驗還是主要考察Nivolumab+ 標準化療在PD-L1≥1%人群中、Nivo+ipi在全人群中相對于標準化療的OS優(yōu)效性。這兩個試驗將納入超過1200名患者，納入部分適合鉑類的一線治療人群，結果有待于2021年公布。

進入非肌肉浸潤性膀胱癌新領域

根據(jù)癌細胞在侵入膀胱壁的程度來分，75%為癌細胞沒有生長到膀胱主要肌肉層的非肌肉層浸潤性膀胱癌（NMIBC），另外25%為肌肉浸潤性疾病，并且會出現(xiàn)轉移或之后進展為發(fā)生轉移。

膀胱癌按入侵膀胱壁程度分類

對于NMIBC患者的標準治療為：首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術（TURBt），術后根據(jù)復發(fā)危險決定膀胱內(nèi)灌注治療方案。對于對于卡介苗（BCG）無應答、具有持續(xù)性或復發(fā)性疾病的占比有月30%的高危NMIBC患者，治療指南建議行根治性膀胱切除術，這是一種切除整個膀胱的手術，通常需要切除其他周圍器官和組織。

2020年1月， pembrolizumab獲FDA批準用于對BCG不應答、高風險的、有或無乳頭狀瘤、不適合或已決定不進行膀胱切除術的NMIBC原位癌（CIS）患者。批準基于名為KEYNOTE-057的II期試驗，中位隨訪28.0個月Pembrolizumab治療的CR率達到41%。

自從在2016年底賽諾菲宣布不再生產(chǎn)BCG后，對于全球大多數(shù)國家而言MSD是BCG的唯一供應商，目前MSD通過pembrolizumab的成功批準，加上BCG的供應，已經(jīng)先占領了NMIBC主要市場份額。還正在進行Pembro與BCG聯(lián)用于高危NMIBC的III期試驗（KEYNOTE-676）。

PD-(L)1抑制劑于BCG聯(lián)用于NMIBC的主要試驗

其他PD-(L)1抑制劑們也都主要通過與BCG聯(lián)用而進入這一新的領域。他們目前面對的競爭依然來自于ADC。vicinium（oportuzumabmonatox）是由上皮細胞粘附分子（EpCAM）的人源化抗體scFv與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成的重組融合蛋白，通過靶向腫瘤細胞表面上的EpCAM而被內(nèi)吞，產(chǎn)生免疫原性細胞死亡，同時細胞凋亡而產(chǎn)生的腫瘤新抗原可以被T細胞識別，激活免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細胞。

Vicinium作用機制

2019年8月，Sesen Bio公布了Vicinium治療作為一種單藥療法通過膀胱內(nèi)用藥治療高危、BCG治療后無應答的NMIBC患者的III期名為VISTA臨床研究更新結果。包括隊列1、2的所有原位癌CIS患者3個月CR率能達到42%，這其中的52%患者在啟動治療后的完全緩解持續(xù)時間≥12個月。對于隊列3僅乳頭狀病變的患者（n=40）的中位疾病復發(fā)時間為402天。

基于這些數(shù)據(jù)，Sesen Bio在2019年底向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動提交Vicinium上市申請，在2018年已經(jīng)獲得了FDA的快速通道資格。2020年7月，齊魯制藥與制藥公司Sesen Bio達成3500萬美元協(xié)議，將Vicinium引進大中華區(qū)，用于NMIBC及其他潛在腫瘤類型。

除了大分子之外，蘇州亞虹從約翰霍普金斯大學引進的APL-1202是口服、可逆性甲硫氨酸氨基肽酶Ⅱ型（MetAP2）抑制劑，目前正在進行與化療聯(lián)用于高危NMIBC患者的III期試驗。

膀胱癌也成為了新藥開發(fā)的沃土，多種新藥療法加入競爭的時候，找到疾病人群差異化只是打入市場的第一步，而最終都需要證明生存獲益。