在生命過程中，人體的骨組織會伴隨著成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞介導的骨吸收的進行而不斷更新，幼年時新骨形成大于吸收，成年時兩者趨于平衡，老年時期則骨吸收明顯大于形成，骨質(zhì)日益疏松，尤其常見于絕經(jīng)后女性和老年男性中。

目前市場上大多數(shù)抗骨質(zhì)疏松的藥物可以抑制骨吸收，但很少有合成代謝藥物可以促進骨形成，且多數(shù)具有心血管疾病風險增加等副作用。因此急需深入了解骨骼發(fā)育和再生的機制，開發(fā)出更有效且無副作用的抗骨質(zhì)疏松藥物。

近日，我國同濟大學岳銳教授課題組在《Cell Reports》上發(fā)表最新研究，他們發(fā)現(xiàn)了一種成骨抑制因子即成纖維細胞活化蛋白（Fap），抑制其活性可以促進骨生成并抑制骨吸收，是治療骨質(zhì)疏松癥的新型潛在藥物靶標。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108252

Osteolectin是一種新的成骨生長因子，可逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥相關的骨喪失。為了鑒定潛在的成骨調(diào)節(jié)因子，研究人員利用體外表達的小鼠Osteolectin進行免疫沉淀，鑒定出其互作蛋白：成纖維細胞活化蛋白（Fap）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ap是一種脯氨酸特異性的絲氨酸蛋白酶，與Osteolectin的表達模式相似，高表達于軟骨細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）和成骨細胞等，此外，Osteolectin能夠顯著抑制Fap的蛋白酶活性。

Osteolectin與Fap相互作用，抑制其蛋白酶活性

為了研究Fap在年輕和衰老小鼠的骨骼發(fā)育過程中是否發(fā)揮作用，研究人員分析了8周齡和10月齡的Fap突變型小鼠和對照的骨表型，發(fā)現(xiàn)Fap對幼鼠骨骼發(fā)育無影響，但Fap缺失可以顯著改善小鼠衰老過程中出現(xiàn)的四肢松質(zhì)骨體積減少，使小鼠的松質(zhì)骨礦物質(zhì)沉積率和骨形成率顯著增加，成骨細胞也呈增加趨勢，破骨細胞則顯著減少。

Fap基因缺失可促進老齡小鼠成骨

之后，研究人員使用高選擇性Fap抑制劑Ac-Gly-Boro-Pro（FAPi）處理小鼠來阻斷其Fap的蛋白酶活性，發(fā)現(xiàn)Fap的藥理性抑制也會在小鼠體內(nèi)促進骨形成并抑制骨吸收，增加成骨細胞數(shù)量，而使破骨細胞顯著減少。

藥物抑制Fap可促進幼鼠成骨

利用轉(zhuǎn)錄組對Fap的藥理抑制后促進骨形成并抑制骨吸收的分子機制進行深入研究，發(fā)現(xiàn)FAPi處理可以促進小鼠BMSC增殖，刺激成骨細胞分化和骨形成的經(jīng)典Wnt信號通路的相關基因顯著上調(diào)，以促進骨形成；同時抑制巨噬細胞分化為破骨細胞，使NF-κB信號通路相關基因顯著下調(diào)，以抑制骨吸收。

Fap的藥理抑制差異調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞的分化

然后，研究人員構(gòu)建了卵巢切除術誘導的骨質(zhì)疏松癥模型小鼠，使用FAPi處理，以測試FAPi是否可用于治療骨質(zhì)疏松癥。處理35天后，發(fā)現(xiàn)FAPi對FAP的抑制作用能夠減弱卵巢切除術引起的骨質(zhì)疏松癥。與對照相比，F(xiàn)APi處理小鼠的松質(zhì)骨體積數(shù)量和連接密度、以及礦物質(zhì)沉積率和骨形成率均顯著增加，骨吸收得到了抑制。

Fap抑制劑可減輕去卵巢小鼠的骨質(zhì)疏松癥

研究人員還使用模式動物斑馬魚測試了Osteolectin能否作為Fap的內(nèi)源性抑制劑，結(jié)果表明Osteolectin可以作為Fap的內(nèi)源性抑制劑促進骨礦化。

簡而言之，該研究首次鑒定到一類成骨抑制因子成纖維細胞活化蛋白（Fap），其蛋白酶活性受骨生長因子Osteolectin抑制，可以作為抗骨質(zhì)疏松藥物靶標。而Fap抑制劑的使用可以促進骨生成并抑制骨吸收，有望成為一類新型的抗骨質(zhì)疏松藥物！

參考資料：

[1] Identification of Fibroblast ActivationProtein as an Osteogenic Suppressor and Anti-osteoporosis Drug Target