拮抗細(xì)胞外受體-配體相互作用的抗體可以抑制細(xì)胞表面受體的信號傳遞，目前廣泛應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病的治療。比如，共受體(如PD-1和CTLA-4)對T細(xì)胞信號的調(diào)節(jié)一直是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵。受體磷酸化受多個(gè)過程的調(diào)節(jié)，包括磷酸酶（如CD45）的反向調(diào)節(jié)。

抗PD-1抗體有效地阻斷了配體激活的信號傳導(dǎo)，但它們不抑制持續(xù)的細(xì)胞內(nèi)PD-1信號傳導(dǎo)，而后者會(huì)持續(xù)抑制T細(xì)胞功能。

2020年10月21日，《Nature》發(fā)表了斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院K. Christopher Garcia團(tuán)隊(duì)名為“Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment”的研究，該研究發(fā)現(xiàn)通過磷酸酶募集抑制受體可增強(qiáng)T細(xì)胞活性，并顯著小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸腺癌進(jìn)展。

DOI: 10.1038/s41586-020-2851-2

首先，研究人員用抗CD3ε活化Jurkat T細(xì)胞，觀察到在沒有PD-1的情況下，CD69和CD25上調(diào)了約50％。相比之下，PD-1過表達(dá)可抑制CD69上調(diào)。并且，在PD-1轉(zhuǎn)導(dǎo)的靜息Jurkat T細(xì)胞中可檢測到PD-1磷酸化。

非配體依賴的PD1信號減少T細(xì)胞活化

CD45是一種組成型活性細(xì)胞表面酪氨酸磷酸酶，并具有較大的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD），可使用抗CD45抗體與雙特異性分子選擇性結(jié)合到PD-1的ECD。研究人員設(shè)計(jì)了一種可與CD45和PD-1 ECD結(jié)合的異質(zhì)雙特異性雙價(jià)抗體，使PD-1和CD45在T細(xì)胞表面順式結(jié)合（RIPR-PD1）。研究結(jié)果表明，RIPR-PD1可增強(qiáng)T細(xì)胞活化。

CD45與PD-1的交聯(lián)可增強(qiáng)T細(xì)胞活化

此外，在小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌的小鼠模型中，小鼠RIPR-PD1單獨(dú)或與化療藥物聯(lián)用可增加腫瘤近端和腫瘤遠(yuǎn)端淋巴結(jié)中效應(yīng)記憶T細(xì)胞的比例，并抑制腫瘤進(jìn)展。

小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌的小鼠模型中，小鼠RIPR-PD1可降低腫瘤進(jìn)展

總而言之，該研究提出了一種減弱細(xì)胞表面受體信號的替代方法，稱為通過磷酸酶募集（RIPR）抑制受體。另外，研究人員設(shè)計(jì)了RIPR-PD1，可誘導(dǎo)PD-1與CD45的交聯(lián)，抑制補(bǔ)體和配體激活的信號傳導(dǎo)，在小鼠腫瘤模型中抗腫瘤效果顯著。

不同類型的細(xì)胞表達(dá)不同的細(xì)胞表面磷酸酶，RIPR方法有望作為多種激酶特異性受體抑制的工具，為多種疾病的治療開辟了新的方向。

參考資料：

[1] Immune receptor inhibition through enforced phosphatase recruitment