編者按：細(xì)胞是一個宏觀的概念還是一個微觀的概念呢？這個問題也許并沒有標(biāo)準(zhǔn)的答案。對于整個生命體而言，細(xì)胞作為最小的單元，也許是一個相對微觀的概念。從另外一個角度思考，如今，人類對疾病的認(rèn)知已經(jīng)精微到DNA分子上的一個堿基，相比之下，能夠用普通光學(xué)顯微鏡就可以盡收眼底的細(xì)胞，龐大得似乎可以用包羅萬象來形容。

從細(xì)胞水平到分子水平，是人類認(rèn)識生命本質(zhì)的一次飛躍；從分子水平回到細(xì)胞水平，人類更加理解細(xì)胞的行為，并且可以有目的地改造它用于疾病的治療，比如干細(xì)胞，以及免疫細(xì)胞。

血液癌癥（Hematologic malignancies）是影響血液、骨髓和淋巴的癌癥，它包括各種類型的白血病，例如急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、急性髓系白血?。ˋML）、慢性髓系白血病（CML）、骨髓瘤和淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）等。在過去的幾十年間，血液癌癥的治療領(lǐng)域取得了很多革命性的進(jìn)展，其中，免疫細(xì)胞療法無疑是備受矚目的治療方案。

作為免疫細(xì)胞療法的重要類型之一，近年來，基于工程改造的嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞取得了關(guān)鍵的突破，數(shù)個療法接連獲批，大放異彩，使人類對抗血液癌癥時，擁有了一類強(qiáng)大的治療武器，而在此前，患者只有骨髓移植等少數(shù)的治療選擇。相比于骨髓配型的可遇而不可求，包括CAR-T在內(nèi)的細(xì)胞療法讓更多患者的命運得以掌握在自己的手中。

炙手可熱——自體細(xì)胞療法

▲自體細(xì)胞療法的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

目前獲批的幾款CAR-T療法都是“自體細(xì)胞療法”，是一種典型的個體化治療方案。首先，要從病患體內(nèi)獲得足夠數(shù)量和質(zhì)量的T細(xì)胞，進(jìn)行工程化改造，使之成為CAR-T細(xì)胞，然后，擴(kuò)增到足夠的治療劑量，再重新輸入回患者的體內(nèi)，展開對癌癥的治療。從免疫的視角來看，理論上經(jīng)過工程化的自體T細(xì)胞可以在體內(nèi)發(fā)揮更長時間的作用，不會產(chǎn)生機(jī)體的排斥反應(yīng)或被機(jī)體很快清除。

▲CAR-T細(xì)胞的發(fā)展經(jīng)歷了漫長的探索（圖片來源：參考資料[2]）

從理論建立到真正的成功CAR-T療法歷經(jīng)了漫長的探索。2017年CAR-T療法終于迎來成功上市的先行者，來自Novartis的Kymriah用于治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。之后來自Kite Pharma的Yescarta和Tecartus也成功上市，分別用于治療復(fù)發(fā)/難治性惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者。行業(yè)壁壘的成功突破，帶動了此后更多療法問世，更多的自體細(xì)胞療法提上研發(fā)日程，進(jìn)入臨床研究中。目前，這種方法已經(jīng)取得一系列喜人的臨床結(jié)果。

自體CAR-T療法也有著一些天然的應(yīng)用局限。由于自體免疫細(xì)胞的來源為患者本人，因而自體的CAR-T治療策略對患者本身的要求非常高，這成為了自體細(xì)胞療法廣泛應(yīng)用的巨大挑戰(zhàn)，比如，有些患者病情嚴(yán)重，體內(nèi)已經(jīng)沒有足夠質(zhì)量和數(shù)量的T細(xì)胞用于工程化改造。自體細(xì)胞療法的開發(fā)和制備需要數(shù)周的時間，這個等待時間，對于進(jìn)展迅速的疾病來說，是巨大的風(fēng)險；比如急性白血病患者，可能在等待自體細(xì)胞療法的時間里疾病迅速惡化。另外，由于T細(xì)胞功能障礙，自體T細(xì)胞可能在一些患者中無效，這與癌癥微環(huán)境產(chǎn)生的多種免疫抑制機(jī)制有關(guān)。自體T細(xì)胞的生物學(xué)特性也受到以往治療的負(fù)面影響。雖然，接受治療前會經(jīng)過謹(jǐn)慎的評估，但可以預(yù)見，受限于患者自身的條件，短期內(nèi)由自體T細(xì)胞生產(chǎn)的細(xì)胞療法還很難成為一把“萬能鑰匙”。

藥明康德旗下專注于細(xì)胞和基因療法的子公司藥明生基首席執(zhí)行官張幼翔博士表示：“工藝開發(fā)方面，自體細(xì)胞治療也面臨著一系列的挑戰(zhàn)。首先，患者細(xì)胞的個體化差異對生產(chǎn)出工藝穩(wěn)定、質(zhì)量理想的治療產(chǎn)品是一個挑戰(zhàn)；同時，為了患者在最短的時間能夠得到有效治療，生產(chǎn)周期和一次成功率也是挑戰(zhàn)；此外，用于產(chǎn)品控制和釋放的分析方法開發(fā)和驗證的難度都很高。這意味著廣大研發(fā)者需要強(qiáng)有力的CTDMO（contract testing, development and manufacturing organization）研發(fā)合作伙伴的支持，以加速研發(fā)進(jìn)程，降低研發(fā)成本，提升研發(fā)效率。”

探索未來——異體細(xì)胞療法

癌癥患者自身由于疾病的原因，接受多種治療方案，T細(xì)胞可能存在各種缺陷或不足，這是自體細(xì)胞療法不可避免的問題。那么人們思考，是否可以使用健康人的T細(xì)胞作為工程化的對象呢？異體細(xì)胞療法，也稱為通用型細(xì)胞療法，日益獲得廣泛的關(guān)注。與自體細(xì)胞療法不同，異體細(xì)胞療法所使用的T細(xì)胞來自于健康的第三方供體，因而這些細(xì)胞沒有受到癌癥及化療藥物的影響，相對于患者自身的細(xì)胞更為健康。

▲制造異體CAR-T細(xì)胞療法的過程（圖片來源：參考資料[3]）

異體細(xì)胞療法的來源可以有很多選擇，比如外周血液（PBMCs）、臍帶血（UCB），或者誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPSCs）等。在制造上，異體細(xì)胞療法更容易將工藝標(biāo)準(zhǔn)化，并且有望通過一個批次的生產(chǎn)治療更多患者，而與之相對的是，自體細(xì)胞療法的一個批次僅能用于單一患者的自身治療，并不具備通用的特質(zhì)。此外，異體細(xì)胞療法可以通過預(yù)先設(shè)定CAR-T細(xì)胞針對不同的靶點，比如建立不同白細(xì)胞抗原亞型的細(xì)胞庫，以應(yīng)對不同亞型白血病患者的治療需要。異體細(xì)胞療法易于工程化，可以大規(guī)模生產(chǎn)，然后以冷凍的方式儲存。這樣一個批次的細(xì)胞可以用于多個患者的治療，而且現(xiàn)貨供應(yīng)即時可用，減少了患者等待的時間。

▲自體細(xì)胞療法與異體細(xì)胞療法的比較（圖片來源：參考資料[3]）

藥明生基首席執(zhí)行官張幼翔博士表示：“也許有一天，異體細(xì)胞療法會就像普通的靜脈滴注一般，實現(xiàn)現(xiàn)貨可用，這依然需要進(jìn)一步的探索和努力。”

藥明生基開發(fā)了自動化、標(biāo)準(zhǔn)化、封閉的細(xì)胞治療制造平臺（如封閉CAR-T），并為自體和異體細(xì)胞療法提供了集一體化的開發(fā)、制造和檢測于一體的CTDMO（contract testing，development and manufacturing organization）服務(wù)模式，能夠幫助廣大創(chuàng)新者應(yīng)對研發(fā)挑戰(zhàn)。

直面挑戰(zhàn)——安全性與有效性

凡事必然有利也有弊。異體細(xì)胞療法雖然有著獨特的優(yōu)勢，但也面對著不可回避的兩道難題。

首當(dāng)其沖就是往往會危及生命的移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）。安全性問題一直是CAR-T細(xì)胞治療中的重中之重，通用型CAR-T面臨著更大的安全性考驗。異體細(xì)胞療法的開發(fā)策略必須要考慮異源免疫的因素。供體與受體的人類白細(xì)胞抗原（HLA）不匹配將觸發(fā)免疫系統(tǒng)的識別，通常認(rèn)為，供體特異性的抗HLA抗體（DSAs）是異體移植的重要障礙，由抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)會使得實體器官移植和單倍體干細(xì)胞移植（SCT）失敗。因此，在進(jìn)行CAR-T細(xì)胞移植前，對患者的DSAs及免疫環(huán)境進(jìn)行評估尤為重要。

科學(xué)家們還通過阻斷相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的方式來降低移植物抗宿主反應(yīng)的影響，比如有目的地刪除一些T細(xì)胞受體，也可以使用一些潛在的抑制劑，阻止宿主的T細(xì)胞受體的信號通路。雖然，這些方式確實可以降低異體細(xì)胞療法帶來的GVHD反應(yīng)，但是在實施之前，仍需謹(jǐn)慎評估是否會產(chǎn)生工程化或抑制劑所介導(dǎo)的CAR-T細(xì)胞毒性，以優(yōu)化最佳的策略。此外，對于此前接受了干細(xì)胞移植，之后又復(fù)發(fā)的患者來說，可以從最初的供體衍生CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療，就可以在很大程度上避免發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)。

CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)時間差異很大，影響因素是多方面的，比如疾病種類的不同，CAR-T設(shè)計方案的差異，以及腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，此外，也與免疫系統(tǒng)息息相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)表明，在疾病長期緩解的患者體內(nèi)，CAR-T細(xì)胞在治療的數(shù)月乃至數(shù)年后仍然能夠檢測到，但是，異體的CAR-T細(xì)胞可能會很快被宿主的免疫系統(tǒng)清除，這會大大限制它對癌癥的治療效果。

積極布局——CTDMO如何助力產(chǎn)業(yè)突破發(fā)展瓶頸？

時至今日，免疫細(xì)胞療法還是主要用于治療血液癌癥，面對頑固的實體瘤依然收效甚微。癌癥是狡猾的，本不可能有一種萬能的療法可以應(yīng)對一切疾病的場景。無論是自體細(xì)胞療法還是異體細(xì)胞療法，它們有各自的優(yōu)勢，也有各自的局限，但在消滅癌癥的道路上，它們都將拯救生命，值得我們?yōu)橹度敫嗟呐Α?/p>

近年來，藥明康德積極布局細(xì)胞與基因治療CTDMO服務(wù)領(lǐng)域。2020年上半年，藥明康德已擴(kuò)建位于美國費城的腺相關(guān)病毒一體化懸浮培養(yǎng)平臺和CAR-T細(xì)胞治療一體化封閉生產(chǎn)平臺，同時已啟動位于中國無錫的CTDMO一站式服務(wù)平臺，覆蓋從質(zhì)粒到病毒載體、涵蓋工藝開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的細(xì)胞與基因治療服務(wù)，為全球創(chuàng)新者和開發(fā)者賦能。

藥明康德細(xì)胞和基因療法研發(fā)服務(wù)的能力建設(shè)可以追溯到2004年，如今，已經(jīng)成為行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者之一。根據(jù)2020年第三季度報告內(nèi)容顯示，截止到2020年9月30日藥明康德細(xì)胞與基因治療CTDMO平臺服務(wù)涉及33個臨床階段的細(xì)胞和基因治療CTDMO項目，其中11個處于II/III期臨床、22個處于I期臨床。預(yù)計2021年有2-3個產(chǎn)品，包括自體細(xì)胞療法和異體細(xì)胞療法產(chǎn)品，將進(jìn)入BLA階段。

參考資料：

[1] Hasan Mollanoori, Hojat Shahraki et al., CRISPR/Cas9 and CAR-T cell, collaboration of two revolutionary technologies in cancer immunotherapy, an instruction for successful cancer treatment. Human Immunology Volume 79, Issue 12, December 2018, Pages 876-882. DOI: 10.1016/j.humimm.2018.09.007

[2] Dong Wook Kim and Je-Yoel Cho., Recent Advances in Allogeneic CAR-T Cells. Biomolecules 2020, 10（2）, 263; DOI:10.3390/biom10020263

[3] S. Depil, P. Duchateau, S. A. Grupp,et al., ‘Off-the-shelf’allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nature Reviews Drug Discovery volume 19, pages185–199（2020）. DOI: 10.1038/s41573-019-0051-2