11月6日對(duì)于關(guān)注阿爾茨海默?。ˋD）療法的人們來說是一個(gè)重要的日子，F(xiàn)DA召集的咨詢委員會(huì)將討論渤?。˙iogen）和衛(wèi)材（Eisai）公司的淀粉樣蛋白（amyloid）抗體aducanumab用于治療早期AD患者的生物制品許可（BLA）申請(qǐng)，并且投票決定是否向FDA推薦批準(zhǔn)這款創(chuàng)新療法。自2003年以來，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何治療AD的新藥，多款靶向淀粉樣蛋白的在研療法在3期臨床試驗(yàn)中也未展現(xiàn)出顯著療效。Aducanumab不但代表著延緩全球上千萬(wàn)AD患者疾病進(jìn)展的希望，還可能為“淀粉樣蛋白假說”帶來新生。

這款創(chuàng)新療法的開發(fā)歷史也充滿令人相像不到的“反轉(zhuǎn)”。去年3月，渤健和衛(wèi)材公司宣布停止aducanumab的3期臨床試驗(yàn)，由于中期無效性分析（futility analysis）認(rèn)為這款抗體達(dá)到預(yù)期療效的可能性很小。然而在去年10月，兩家公司宣布，對(duì)3期臨床試驗(yàn)的最終分析顯示，aducanumab能夠顯著降低AD患者認(rèn)知能力衰退的速度?；谶@些發(fā)現(xiàn)，渤健向FDA遞交了aducanumab的生物制品許可申請(qǐng)，并且獲得了FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格。

然而，aducanumab在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)并不一致，在名為EMERGE的臨床試驗(yàn)中，aducanumab達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，然而在名為ENGAGE的臨床試驗(yàn)中，aducanumab并沒有顯示出明顯的療效。渤健的科學(xué)家們對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的事后分析發(fā)現(xiàn)，在ENGAGE試驗(yàn)中部分接受高劑量aducanumab治療的患者也表現(xiàn)出與EMERGE試驗(yàn)中類似的療效。然而，F(xiàn)DA內(nèi)部負(fù)責(zé)審評(píng)的科學(xué)家們對(duì)這些數(shù)據(jù)是怎么看的呢？它們足夠支持aducanumab獲得FDA批準(zhǔn)么？

今日，F(xiàn)DA在官網(wǎng)上公布了為咨詢委員會(huì)提供的背景資料。在這一長(zhǎng)達(dá)343頁(yè)的報(bào)告中，F(xiàn)DA提供了不同F(xiàn)DA審評(píng)員對(duì)這一BLA的評(píng)估。下面我們來看看FDA內(nèi)部的審評(píng)專家們對(duì)aducanumab的療效，安全性，以及臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)評(píng)估的意見。

圖片來源：參考資料[1]

關(guān)于aducanumab的療效

Aducanumab的申請(qǐng)包含了三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)，其中包括上面提到的名為EMERGE和ENGAGE的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)（在FDA文件中名為研究302和301），以及一項(xiàng)名為PRIME的1b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（在FDA文件中名為研究103）。

FDA的審評(píng)員表示，EMERGE（研究302）的試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供了表明aducanumab療效的主要證據(jù)。Aducanumab在EMERGE臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的效果“極具說服力”（exceptionally persuasive）。在主要終點(diǎn)和多重次要終點(diǎn)中觀察到它的效果。

圖片來源：參考資料[1]

審評(píng)員同時(shí)表示，1b期臨床試驗(yàn)（研究103）的數(shù)據(jù)適合作為證明aducanumab療效的支持性數(shù)據(jù)。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)主要用于評(píng)估aducanumab的安全性和耐受性，但是10 mg/kg劑量組在預(yù)定的分析中也達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著的區(qū)別，而且，β淀粉樣蛋白水平的劑量依賴性減少也支持10 mg/kg劑量組中觀察到的療效。

對(duì)于此前引起不少爭(zhēng)議的ENGAGE臨床試驗(yàn)（研究301）的結(jié)果，F(xiàn)DA審評(píng)員的意見是它雖然不能作為證明aducanumab有效性的證據(jù)，但是進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析顯示，在試驗(yàn)的高劑量組中有一小部分患者出現(xiàn)非常迅速的疾病進(jìn)展，這些患者對(duì)療法效果產(chǎn)生不成比例的影響。而且，在ENGAGE試驗(yàn)中，有機(jī)會(huì)接受長(zhǎng)時(shí)間10 mg/kg劑量治療的患者獲得了和EMERGE試驗(yàn)中相似的療效?；谶@兩個(gè)原因，審評(píng)員認(rèn)為，ENGAGE試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足以作為證明aducanumab無效的證據(jù)。它并沒有顯著影響到EMERGE數(shù)據(jù)的說服力。

關(guān)于aducanumab的安全性

接受aducanumab治療的患者中最常見的不良事件名為ARIA，ARIA的全名是淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（amyloid associated imaging abnormality），這可能是大腦水腫（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）的跡象。在接受高劑量aducanumab治療的患者中，大約35%的患者出現(xiàn)ARIA-E，18%~22.7%的患者出現(xiàn)ARIA-H。不過渤健公司在申請(qǐng)材料中表明，大多數(shù)ARIA患者沒有表現(xiàn)出明顯癥狀，沒有患者因?yàn)锳RIA而死亡。而且醫(yī)務(wù)人員已經(jīng)通過臨床試驗(yàn)，總結(jié)出劑量滴定、常規(guī)MRI監(jiān)測(cè)，暫時(shí)停藥等干預(yù)手段，能夠?qū)RIA帶來的風(fēng)險(xiǎn)最小化。因此aducanumab具有可接受的安全性。

FDA審評(píng)員同意渤健的安全性描述，如果aducanumab的效療得到證明，藥物標(biāo)簽上應(yīng)有關(guān)于不良事件的相關(guān)描述。FDA審評(píng)員也同意對(duì)醫(yī)務(wù)人員和患者進(jìn)行關(guān)于ARIA的教育非常重要。

圖片來源：參考資料[1]

對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)審評(píng)和評(píng)估（statistical review and evaluation）

在對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)審評(píng)和評(píng)估部分，審評(píng)員表示，由于渤健和衛(wèi)材提前終止了兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致兩項(xiàng)試驗(yàn)中獲得的臨床數(shù)據(jù)都不完整。而對(duì)ENGAGE試驗(yàn)的事后分析存在潛在的“偏倚”風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)?，這一分析的潛在假設(shè)是EMERGE試驗(yàn)得到的結(jié)果是“對(duì)”的，而ENGAGE試驗(yàn)的結(jié)果是“錯(cuò)”的。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)審評(píng)和評(píng)估的審評(píng)員認(rèn)為，遞交的數(shù)據(jù)整體來看，并不支持高劑量的aducanumab的療效，并且建議進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證目前得到的試驗(yàn)結(jié)果。

總體來看，在FDA公布的文件中，不同的審評(píng)員對(duì)aducanumab的評(píng)估也有較大的分歧。11月6日，F(xiàn)DA召集的專家咨詢委員會(huì)將對(duì)這一申請(qǐng)進(jìn)行討論并投票給出他們的建議。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)也將報(bào)道專家咨詢委員會(huì)的投票結(jié)果。Aducanumab能否在FDA審評(píng)過程中再進(jìn)一步？讓我們拭目以待。

參考資料：

[1] Peripheral and Central Nervous System (PCNS) Drugs Advisory Committee Meeting November 6, 2020. Retrieved November 4, 2020, from https://www.fda.gov/media/143503/download

[2] FDA scientists appear to offer major endorsement of Biogen’s controversial Alzheimer’s treatment. Retrieved November 4, 2020, from https://www.statnews.com/2020/11/04/fda-scientists-appear-to-offer-major-endorsement-of-biogens-controversial-alzheimers-treatment/

[3] UPDATED: FDA insider review offers a stellar endorsement for Biogen’s controversial aducanumab to treat Alzheimer’s — but statistical analysis mars the picture. Retrieved November 4, 2020, from https://endpts.com/breaking-fda-insider-review-offers-a-stellar-endorsement-for-biogens-aducanumab-for-alzheimers-shares-rocket-higher/