自“神藥”格列衛(wèi)成功上市至今，靶向治療已經(jīng)成為腫瘤治療的主要手段之一，抗癌藥突飛猛進(jìn)的發(fā)展至今依舊整體火熱。但畢竟藥品開(kāi)發(fā)有它自身的綜合邏輯，所有的癌種可能不一定都會(huì)找到對(duì)應(yīng)的神藥；如急性髓性白血?。ˋML），雖然屬于開(kāi)發(fā)火熱的白血病適應(yīng)癥領(lǐng)域，但依舊遭遇了多年的新藥空白，尤其是在靶向治療火熱的這20年。但藥品行業(yè)并未對(duì)此放棄，并于2017年-2019年連續(xù)3年有新品產(chǎn)出上市。

1. 適應(yīng)癥“急性髓性白血病”介紹

急性髓性白血病(AML)，是成人常見(jiàn)的急性白血病，約占成人白血病的70%。從流行病學(xué)角度看，2018年中國(guó)約有19,700例AML新增病例，2030年預(yù)計(jì)將達(dá)到24,200例。而美國(guó)國(guó)家癌癥研究所數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年美國(guó)將有大約20,000例AML新增病例，且5年總體生存率為24.0％。

而隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，基于AML是由前體細(xì)胞或造血干細(xì)胞發(fā)生遺傳突變所形成的一類(lèi)常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其在發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中存在包括細(xì)胞表面分子異常表達(dá)、基因突變和基因異常甲基化等多種細(xì)胞分子遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)方面的異常。而針對(duì)于上述異常改變，靶向藥物終于近年來(lái)獲批上市，在改善AML患者的預(yù)后方面，為治療提供了新的臨床選擇。

圖1.1 2000-2016年美國(guó)地區(qū)不同癌種的5年總體生存率

（圖片來(lái)源：BloodReviews 36 (2019) 70–87）

2. 2017-2019 & AML靶向藥物井噴上市

在以聯(lián)合化療和造血干細(xì)胞移植為主要治療手段的基礎(chǔ)上，AML領(lǐng)域的靶向藥物來(lái)的確實(shí)晚了一些。2017年，2款靶向小分子藥物的上市，在驗(yàn)證靶點(diǎn)的同時(shí)也驗(yàn)證了品種，AML也終于迎來(lái)了自己的里程碑事件！

且AML適應(yīng)癥治療藥物，也并未因此而停滯開(kāi)發(fā)，2018-2019年繼續(xù)上市4款產(chǎn)品；而綜上近3年所有上市品種來(lái)看，IDH抑制劑和FLT3抑制劑無(wú)疑在該領(lǐng)域做出了突破性的貢獻(xiàn)。

表2.1 2017~2019年上市的靶向小分子治療藥物

3. 已上市6款藥物的逐一介紹

3.1 Midostaurin（2017.04）

該品種為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，開(kāi)發(fā)公司為諾華制藥；臨床適應(yīng)癥為與化療聯(lián)用治療成年患者新診斷為FLT3陽(yáng)性突變（FLT3+）的AML。2017年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，2017年9月獲EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Rydapt®。PS：該藥還獲批用于治療成人侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、伴有血液腫瘤的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥和肥大細(xì)胞白血病等。

3.2 Enasidenib Mesylate（2017.08）

該品種為異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）抑制劑，開(kāi)發(fā)公司為新基與AgiosPharmaceuticals；2014年，該化合物因急性骨髓性白血病獲得美國(guó)孤兒藥資格；同年，獲得美國(guó)快速通道資格，于2017年1月向美國(guó)提交上市申請(qǐng)，臨床適應(yīng)癥為用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2（IDH2）基因突變的成人復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病。2017年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Idhifa®。

3.3 Ivosidenib（2018.07）

該品種為異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）口服靶向抑制劑，開(kāi)發(fā)公司為新基與AgiosPharmaceuticals；2015年，該化合物因治療急性骨髓性白血病而獲得FDA快速通道和孤兒藥資格，用于治療患有復(fù)發(fā)性或難治性AML成人患者；2018年6月，基石藥業(yè)和Agios制藥公司宣布達(dá)成獨(dú)家合作與授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)ivosidenib的單藥或聯(lián)合治療在中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)及臺(tái)灣地區(qū)的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化；2018年7月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名Tibsovo®。

3.4 Gilteritinibfumarate（2018.09）

該品種為FLT3/AXL抑制劑，開(kāi)發(fā)公司為安斯泰來(lái)，用于治療FLT3突變陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性急性髓細(xì)胞白血病；該品種曾獲得FDA授予的快速通道資格和孤兒藥資格；2018年9月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，后于2018年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，并于2019年10獲得歐洲EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Xospata®。

3.5 Glasdegib（2018.11）

該品種為Hedgehog信號(hào)通路抑制劑，開(kāi)發(fā)公司為輝瑞，臨床用于與低劑量阿糖胞苷聯(lián)合用于治療新確診的75歲以上或因其他合并癥而無(wú)法接受高強(qiáng)度化療的AML患者；2018年11月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Daurismo®。

3.6 QuizartinibHydrochloride（2019.06）

該品種為特異性FLT3抑制劑，開(kāi)發(fā)公司為Ambit Biosciences（2014年第一三共制藥以數(shù)億美元收購(gòu)Ambit Biosciences獲得Quizartinib），臨床用于復(fù)發(fā)/難治性FLT3-ITD-AML患者的治療。2009年，該化合物因治療AML分別獲FDA及EMA授予孤兒藥資格。2018年，美國(guó)FDA授予該藥用于復(fù)發(fā)性/難治性FLT3-ITD-AML治療的突破性療法認(rèn)定。2018年9月，quizartinib獲日本MHLW孤兒藥資格，用于FLT3突變型AML的治療。2019年6月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Vanflyta®。

4. 小結(jié)

綜上，即為AML近年來(lái)靶向藥物發(fā)展的大致情況。該領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)的特征，在一定程度上體現(xiàn)了當(dāng)前全球藥物開(kāi)發(fā)的矛盾，即具創(chuàng)新型品種與現(xiàn)實(shí)中市場(chǎng)容量的不匹配。在格列衛(wèi)上市多年并名利雙收的同時(shí)，同為白血病領(lǐng)域的藥物必然會(huì)得到廣泛的關(guān)注和青睞，但AML的藥物開(kāi)發(fā)并未順勢(shì)而起，很大程度上與其流行病學(xué)有著很大的關(guān)系。而我們今天所開(kāi)發(fā)的真正意義上的新藥，要么是重癥頑疾、要么是小眾病種，可以說(shuō)正處于藥物開(kāi)發(fā)的兩端，所謂的“好品種”已極難發(fā)現(xiàn)，但社會(huì)對(duì)新藥的要求并未因此而降低，反而在各方面的要求更高！不過(guò)，即便如此，新藥研發(fā)的腳步仍不可停滯，且需要更進(jìn)一步，制藥行業(yè)的進(jìn)步也正在于此！

參考資料：

1. AML:New Drugs but New Challenges. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia June2020

2. Annalsof Oncology 27: 599–608, 2016

3. BloodReviews 36 (2019) 70–87.

4. 美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）數(shù)據(jù)

5. 藥渡數(shù)據(jù)

6. CNKI數(shù)據(jù)