2020年10月，國家呼吸醫(yī)學(xué)中心何建行教授、梁文華教授在國際著名腫瘤學(xué)期刊Cancer Cell（IF=26.6）發(fā)布了一篇題為“Driving the Improvement ofLung Cancer Prognosis”的特邀文章，針對美國肺癌生存預(yù)后的改善進行剖析和述評。

來源：Cancer Cell

文中指出，EGFR靶向藥獲批后的死亡率下降加速的現(xiàn)象普遍存在，而且在EGFR突變率更高的亞裔國家（中國、日本、新加坡）更為顯著，從全球的角度確認了EGFR靶向藥物對肺癌預(yù)后的群體層面效應(yīng)。另一方面，非轉(zhuǎn)移性肺癌的預(yù)后亦出現(xiàn)明顯改善，且死亡率加速下降的節(jié)點與LDCT篩查在美國獲批的時間重合，提示LDCT篩查普及和早期干預(yù)帶來的治愈率提高。

何教授團隊進一步按照NSCLC分期對基于發(fā)生率的死亡率進行分層，顯示自2013年靶向療法獲批后IV期患者死亡率迅速降低，2011年LDCT篩查獲批后，I-III期患者死亡率加速下降。因此，提示靶向治療有助于晚期NSCLC患者的死亡率降低，而肺癌篩查是降低早期肺癌患者死亡率的主要因素。何建行教授團隊展望，早期篩查、新藥應(yīng)用以及多種手段的相互結(jié)合，將使肺癌人群的預(yù)后獲得更大的提升。

他山之石，可以攻玉。上述結(jié)論放在我國肺癌診療現(xiàn)狀之下，又有哪些啟示？靶向治療面臨永恒的耐藥問題，臨床醫(yī)生如何優(yōu)化治療流程？肺癌早篩在國內(nèi)應(yīng)用面臨哪些現(xiàn)實困境？多種治療方式的融合，又該如何推進？醫(yī)藥魔方特別邀請到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（國家呼吸醫(yī)學(xué)中心）何建行教授和梁文華教授點評如下，以饗讀者。

醫(yī)藥魔方：您如何看待國內(nèi)靶向藥物上市對肺癌患者生存改善的作用？

觀點：從個體層面，包括IPASS、OPTIMAL、LUX-LUNG、FLAURA在內(nèi)的大量隨機對照臨床試驗（RCT），以及上市后的真實世界研究（RWS），都證實了EGFR靶向藥物對于突變?nèi)巳旱木薮笞饔茫阂?、二代靶向藥有效?5%，中位疾病控制時間10-12個月；三代藥物有效率80%，中位控制時間18個月，使得該類患者的總生存期（OS）從原來不到1年，經(jīng)過規(guī)范治療后可以提高到3-4年。從政策層面，我國近年加快了靶向藥物進入醫(yī)保和降價，促使更廣泛的患者能夠切實獲益。綜合上述兩方面因素，本次研究從群體層面同樣看到了中國患者晚期患者死亡率在藥物獲批后的下降。

醫(yī)藥魔方：當(dāng)前在靶向治療領(lǐng)域，一代、二代、三代藥物單藥及相應(yīng)的聯(lián)合治療策略均已經(jīng)積累了相當(dāng)豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如何優(yōu)化序貫順序、最大程度改善預(yù)后是臨床醫(yī)生不可避免的難題。您團隊此前在The BMJ發(fā)表網(wǎng)狀薈萃分析，針對EGFR敏感突變晚期NSCLC最佳一線治療方案進行了深入探討，請您介紹一下該研究的主要結(jié)論和啟示？

觀點：盡管EGFR靶向藥物療效優(yōu)越，但隨著臨床應(yīng)用經(jīng)驗的積累，醫(yī)學(xué)界也意識到有相當(dāng)一部分患者表現(xiàn)為原發(fā)耐藥，即用藥后腫瘤不縮小，或者控制時間短于半年。我們對此進行了大量的研究，原因非常復(fù)雜，主要包括19del和L858R兩種亞型差異、合并其他通路突變或原發(fā)T790M耐藥突變等。除了一些針對性的措施，目前的主要解決辦法還是聯(lián)合治療。此外，對于非原發(fā)耐藥的腫瘤，聯(lián)合治療也存在加大對EGFR通路的抑制強度，進一步降低腫瘤負荷以減少腫瘤耐藥動力等機制，從而提高療效。

因此，我們在此前BMJ發(fā)表研究中，對目前所有主流方案進行了梳理，首要的發(fā)現(xiàn)是，聯(lián)合方案對比單藥方案展示出明顯的優(yōu)勢，尤其聯(lián)合化療，可以大幅提高總體生存率。第二是EGFR Del19和L858R兩種不同的突變亞型，具有不同的最優(yōu)治療方案。但是該研究也存在一定的局限，比如未能針對共突變進行分型，很多在研的具有潛力的聯(lián)合方案，如三代靶向藥聯(lián)合化療、靶向藥同時聯(lián)合化療及抗血管、一代聯(lián)合三代靶向藥等方案，均暫未能納入分析。基于目前的一些證據(jù)以及我們的研究，我們提出了一個治療流程，總體原則是——合并共同突變情況下，需要聯(lián)合針對性治療或化療；EGFR抑制力度不足的，需要增加劑量或提高滲透：

醫(yī)藥魔方：肺癌早篩在國內(nèi)應(yīng)用面臨哪些現(xiàn)實困境？您團隊在這方面開展了諸多探索，可否簡單介紹一下？

觀點：目前胸部CT仍是唯一被推薦的篩查手段，其他的檢查方法都在探索之中，且從原理上講目前敏感性都不滿足篩查的要求。隨著CT篩查逐步推廣，很多醫(yī)院接診的早期肺癌越來越多，一方面確實提高了治愈率，我們中心從2015年開始在廣州持續(xù)開展肺癌免費篩查“愛肺計劃”，發(fā)現(xiàn)的肺癌當(dāng)中，90%以上獲得了治愈。但另一方面，由于CT的靈敏度很高，存在大量的假陽性結(jié)節(jié)，從而導(dǎo)致了過度治療和焦慮的“副作用”。

為此，我們專業(yè)設(shè)計了一個肺結(jié)節(jié)云平臺幫助患者進行咨詢；也一直在探索通過人工智能閱片以及基于血漿DNA肺癌標志物分析等手段，提高肺部結(jié)節(jié)的鑒別診斷準確度，從而降低不必要的過度治療。比如我們研發(fā)的ctDNA甲基化工具，可以使不必要手術(shù)的比例從30%下降到15%。相信在不遠的將來，隨著檢測成本的逐步下降以及敏感度的進一步提升，ctDNA等血液檢測工具有望取代CT成為更加準確和簡便的篩查手段。

在中國，肺癌篩查面臨的另一大問題，是高危人群的確定。一方面，無論從個人還是從社會的角度，篩查都是一個關(guān)于性價比的問題，因此并不推薦所有人、所有年齡都進行篩查；但另外一方面，目前的指南或者共識對高危人群的定義可能過于嚴格。我們在廣州開展肺癌篩查過程中，有意開放一部分指南所定義的高危人群以外的名額，探索屬于中國人的高危人群定義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)最終探測到的肺癌患者當(dāng)中，超過一半不屬于指南里的“高危人群”。因此我們正在進行大量的研究，希望更加精準定位肺癌篩查的適用人群。

醫(yī)藥魔方：您團隊在文章中展望，多種治療方式的融合，將進一步大幅提高肺癌患者的生存率，具體的原因是什么？又是如何推進？

觀點：我們團隊一直非常重視肺癌的綜合治療策略，腫瘤分期是人為劃分的，用分期來決定治療的適用范圍有一定的合理性，但遠不完美。制定治療策略應(yīng)該結(jié)合治療的基本原理和腫瘤的生物學(xué)行為綜合考慮。這次的研究明確了靶向藥物對于其適應(yīng)癥范圍內(nèi)晚期肺癌的巨大群體效應(yīng)，但跳出晚期治療的框架，關(guān)于靶向乃至免疫治療的介入時機，仍有很多值得探討的問題。

比如，今年ESMO重磅發(fā)布的ADAURA研究進一步奠定了早期肺癌術(shù)后輔助治療的地位。很可能使靶向藥成為術(shù)后長期控制復(fù)發(fā)的標準；我們中心牽頭的EVIDENCE注冊研究也剛剛完成分析，目前正在相關(guān)部門審批，或?qū)⒋俪蓢鴥?nèi)第一個獲批輔助治療適應(yīng)癥的肺癌靶向藥；NADIM研究提示術(shù)前免疫新輔助治療可以達到70%的完全緩解（癌細胞完全消失），實現(xiàn)單純手術(shù)可能難以完全實現(xiàn)的徹底根治；更進一步，我們正在使用這些“晚期”的藥物，挑戰(zhàn)原位癌階段的肺癌，這些都將深遠地改變現(xiàn)有的治療策略。

反過來講，局部治療尤其手術(shù)一直被認為是晚期轉(zhuǎn)移性肺癌的“禁區(qū)”，這一觀念已然陳舊。目前，手術(shù)已經(jīng)極致微創(chuàng)化，甚至實現(xiàn)當(dāng)日恢復(fù)，對免疫系統(tǒng)的影響已經(jīng)遠遠小于以往的大切口開放手術(shù)；立體定向放療也被認為可以鞏固全身治療的療效，增加免疫治療的療效；更重要的是，以最小的代價，實現(xiàn)最大限度減瘤，可以降低癌癥進化的動力，延緩耐藥的產(chǎn)生，從而大幅提高晚期肺癌的生存率。因此，通過多種手段的融合和綜合運用，相信我們將會見證整體肺癌生存的再一次飛躍。