11月30日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）網站最新公示，科濟生物CT053全人抗BCMA自體CAR-T細胞注射液擬納入突破性治療品種，擬定適應癥為復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。值得一提的是，此前CT053已經在中國、美國和加拿大獲得臨床試驗批準，并獲得FDA授予的再生醫(yī)學先進療法（RMAT）資格和孤兒藥資格，以及歐洲藥監(jiān)局（EMA）授予的優(yōu)先藥物資格（PRIME）和孤兒藥資格。

截圖來源：CDE官網

CT053是由科濟生物自主研發(fā)的創(chuàng)新療法，采用全人抗體靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞，主要目標適應癥為R/R MM。BCMA是腫瘤壞死因子受體（TNF-α）超家族的一員，主要在成熟B淋巴細胞和漿細胞中表達。它最大的特點之一就是在所有多發(fā)性骨髓瘤細胞中表達，是治療MM理想的抗原靶點。

靶向BCMA的CAR-T療法通過對患者T細胞在體外進行工程化處理，以表達對BCMA特異的CAR，從而靶向MM細胞。它最明顯的優(yōu)勢在于，修飾后的CAR-T細胞在單次輸注后就能在人體內擴增，這可能給機體帶來針對癌細胞的持久免疫力，意味著患者有望實現一次性給藥并獲得“治愈”。

▲BCMA CAR-T療法（圖片來源：參考資料[6]）

此前，科濟生物已在多個國際會議上公布CT053的臨床試驗結果。根據其在第17屆國際多發(fā)性骨髓瘤研討會（IMW 2019）上報告的隨訪結果，CT053治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者總緩解率（ORR）達87.5%，完全緩解率（CR/sCR）達79.2%。

近日，科濟生物宣布將在第62屆美國血液學會年會（ASH）上展示CT053治療多發(fā)性骨髓瘤最新研究結果。其中，包括中國1期注冊臨床試驗結果，中國探索性臨床試驗的24個月隨訪結果，以及北美1b期注冊臨床試驗結果。這3項研究結果表明，CT053細胞在中國和北美R/R MM患者中有一致的良好的耐受性，在經過多線治療的患者觀察到顯著且持久的臨床療效，細胞在體內擴增良好，且未檢測到抗藥抗體（ADA）。

截圖來源：參考資料[5]

1、中國1期注冊臨床試驗

該研究為在中國開展的1期單臂、開放、多中心注冊臨床試驗，名為Lummicar-1。根據科濟生物早前發(fā)布新聞稿，此次其將在ASH上將公布該研究首個公開結果。截至2020年7月20日，該研究共招募了14名受試者并接受了CT053單次細胞輸注。這些受試者此前至少接受了3種既往治療方案，包括蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調節(jié)藥物（IMiD）。

14例R/R MM受試者中，3例接受了1.0×108細胞輸注，11例接受了1.5×108細胞輸注。結果顯示研究整體耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性（DLT），未發(fā)生≥3級細胞因子釋放綜合征（CRS）和CRS相關腦病，未檢測到抗藥抗體。受試者全部獲得至少為PR的緩解，ORR達到100%，細胞在體內擴增良好，CAR拷貝持續(xù)檢出時間最長超過6個月。

結果表明，目標劑量為1.0-1.5×108細胞輸注的CT053可以為患者提供早期和深層的反應，并且具有可接受的安全性。這與中國探索性研究和同期在北美開展的1期臨床試驗結果基本一致，并將支持進一步在中國開展關鍵性Lummicar-1研究。

2、中國1期探索性試驗

這是一項由研究者發(fā)起的單臂、開放標簽1期臨床研究，本次將在ASH上介紹的是該研究24個月的隨訪結果。2017年9月10日至2018年9月22日，共有24名R/R MM成年患者入組并接受CT053細胞輸注，這些患者此前至少接受過2輪骨髓瘤治療。

截止2020年6月30日，24例受試者中位隨訪時間達到17.9月，ORR為89.5%，CR/sCR率為79.2%，仍有9例受試者持續(xù)處于CR/sCR，進入長期療效隨訪階段。中位無進展生存（mPFS）達到18.8月，其中6個月和12個月PFS的發(fā)生率分別為87％和60.9％。中位持續(xù)緩解（mDOR）為21.8月。

截圖來源：參考資料[2]

這些研究表明CT053在R/R MM中具有出色的療效，在21.8個月的DOR中顯示出早期、深層和持久的反應。另外，CT053在受試者中耐受性良好，無≥3級CRS發(fā)生。

3、北美1b期注冊臨床試驗

這是一項正在北美進行的名為Lummicar-2的單臂、開放、多中心1b/2期研究。研究中符合條件的R/R MM受試者此前已經接受了至少3線及以上療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)藥物和抗CD38抗體。

截止2020年7月28日，14例R/R MM接受了CT053細胞輸注，其中8例接受1.5-1.8×108細胞輸注，6例接受2.5-3.0×108細胞輸注。結果顯示患者耐受性良好，未發(fā)生≥3級CRS，前10例至少完成8周療效隨訪的受試者ORR為100％。

這些結果表明，CT053在目標劑量為1.5-3.0×108細胞輸注的情況下，可為R/R MM患者提供早期和較深的反應，并且具有可接受的安全性。Lummicar-2研究結果與上述兩項在中國開展的臨床試驗結果基本一致，這將支持發(fā)起關鍵性2期Lummicar-2研究。

總體而言，上述三項研究結果積極。根據科濟生物早前發(fā)布的新聞稿，CT053細胞有望成為治療復發(fā)/難治MM有突破意義的產品。

MM是繼非霍奇金淋巴瘤之后，第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管近年來蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)藥物和CD38靶向抗體取得了重大進展，但幾乎所有患者最終仍會復發(fā)。根據2019年一篇發(fā)表于Nature Reviews Drug Discovery的綜述文章，MM被認為是無法治愈的疾病，5年生存率約為50%，預計到2027年這類藥物的全球市場份額將達到290億美元。顯然，這個領域對新藥的迫切需求遠遠未被滿足。

參考資料

[1] 中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心. Retrieved Nov 30，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21#

[2]Two-Year Follow-up of Investigator-Initiated Phase 1 Trials of the Safety and Efficacy of Fully Human Anti-Bcma CAR-T Cells (CT053) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Retrieved Nov 30，2020, from https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper140156.html

[3]Results from Lummicar-2: A Phase 1b/2 Study of Fully Human B-Cell Maturation Antigen-Specific CAR T Cells (CT053) in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved Nov 30，2020, from https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139802.html

[4]Results from Lummicar-1: A Phase 1 Study of Fully Human B-Cell Maturation Antigen-Specific CAR T Cells (CT053) in Chinese Subjects with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved Nov 30，2020, from https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper140727.html

[5]科濟生物將在2020年ASH年會展示CT053 BCMA CAR-T細胞治療多發(fā)性骨髓瘤最新研究結果a. Retrieved Nov 19，2020, from http://www.carsgen.com/public/uploads/files/202011/72a9fb22a0cf221d.pdf

[6]Shah, N., Chari, A., Scott, E. et al. B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and current therapeutic approaches. Leukemia 34, 985–1005 (2020).

來源：醫(yī)藥觀瀾