1956年，約翰·麥卡錫（John McCarthy）在達(dá)特茅斯會議（Dartmouth conference）上提出了人工智能（AI）的概念，AI領(lǐng)域因此而來。幾十年來，這一領(lǐng)域發(fā)展勢頭迅猛，在制藥行業(yè)也已嶄露頭角，獲得了許多制藥巨頭的青睞，大量初創(chuàng)企業(yè)也應(yīng)運(yùn)而生。

AI賦能藥物研發(fā)

新藥研發(fā)是一個十分漫長的過程，一個新藥從發(fā)現(xiàn)到成功上市通常要花費(fèi)10-15年，而且大量的藥物在臨床階段停滯或失敗，未能成功進(jìn)入市場，上市藥物的價格也會因?yàn)楦甙旱难邪l(fā)成本而變得十分昂貴。

機(jī)器學(xué)習(xí)利用大數(shù)據(jù)快速處理功能，可以使藥物開發(fā)中的許多分析過程變得更加高效，這有可能縮短數(shù)年的研發(fā)工作，節(jié)省數(shù)億元的投資。

目前，藥物開發(fā)的4個主要階段AI已成功進(jìn)行應(yīng)用：

階段1：確定干預(yù)靶點(diǎn) 藥物開發(fā)的第一步是了解疾病的生物學(xué)起源（通路）及其耐藥機(jī)制，然后確定疾病治療的良好靶點(diǎn)（通常是蛋白質(zhì)）。高通量技術(shù)的普及，如短發(fā)夾RNA（shRNA）篩選和深度測序，大大增加了發(fā)現(xiàn)可行靶點(diǎn)途徑的數(shù)據(jù)量，但如何使用傳統(tǒng)技術(shù)整合大量數(shù)據(jù)源仍然是一個挑戰(zhàn)。

將機(jī)器學(xué)習(xí)與多模態(tài)數(shù)據(jù)集和幾乎無限的計(jì)算能力相結(jié)合，不僅可以讓研究人員"重建疾病的潛在機(jī)制"，而且可以更輕松地分析所有可用數(shù)據(jù)，甚至可以學(xué)習(xí)自動識別準(zhǔn)確的靶蛋白。

代表公司：BenevolentAI、Standigm

階段2：發(fā)現(xiàn)候選藥物 確定靶點(diǎn)后，藥物開發(fā)者需要從數(shù)千乃至數(shù)百萬個潛在化合物中篩選出一種能以所需的方式與之相互作用的化合物，還需要避免這種化合物對非靶點(diǎn)產(chǎn)生副作用。

目前所用的篩選軟件存在準(zhǔn)確度不高，可能會產(chǎn)生假陽性的問題，而且將篩選范圍縮小到最佳候選藥物的過程耗時也較長。

機(jī)器學(xué)習(xí)可以學(xué)習(xí)根據(jù)結(jié)構(gòu)指紋和分子描述符來預(yù)測分子的適用性，算法快速在海量的潛在分子中搜索和過濾，找到符合要求的分子，這為藥物設(shè)計(jì)節(jié)省了大量的時間。

代表公司：Exscientia、Insilico Medicine

階段3：加快臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)是藥物開發(fā)階段的關(guān)鍵，招募患者面臨著許多問題，如果招募到了不合適的患者，臨床試驗(yàn)時間會發(fā)生延長，這將耗費(fèi)大量的時間和資源。

機(jī)器學(xué)習(xí)可以通過自動識別合適的候選患者，確保試驗(yàn)參與者群體的正確分布，從而加快臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。算法還可以對臨床試驗(yàn)沒有產(chǎn)生結(jié)論性結(jié)果進(jìn)行早期預(yù)警，使研究人員能夠更早干預(yù)，并有可能挽救藥物的開發(fā)。

代表公司：IBM Watson、Deep6 AI

階段4：尋找診斷疾病的生物標(biāo)志物 患者只有在確診后才能接受治療，體液（通常為血液）中的生物標(biāo)志物可以精確判斷病人是否患有某種疾病。此外，生物標(biāo)志物還可以被用來確定疾病的進(jìn)展，有助于醫(yī)生選擇正確的治療方法并監(jiān)測藥物是否有效。但是，發(fā)現(xiàn)適合特定疾病的生物標(biāo)志物很難，而且這一過程昂貴又耗時。

AI可以實(shí)現(xiàn)很大一部分人工工作的自動化，利用算法區(qū)分生物標(biāo)志物候選分子的優(yōu)劣將有助于臨床醫(yī)生專注于分析最佳前景。

代表公司：ReviveMed、Berg Health

AI還可以做：藥物再利用、分析研究文獻(xiàn)、出版物和專利等。“舊”藥物在人體試驗(yàn)中產(chǎn)生意外毒性或副作用的風(fēng)險(xiǎn)較小，將其重新用于新的治療領(lǐng)域也可能會降低所需的研發(fā)支出，尤其在目前全球COVID-19大流行的情況下，利用AI減少加速藥物篩選顯得更有利用價值。

巨頭群雄逐鹿

目前，全球開發(fā)AI輔助藥物研發(fā)的公司已達(dá)200余家，大型藥企也通過收購與合作積極布局，從靶點(diǎn)篩選、藥物設(shè)計(jì)再到臨床試驗(yàn)都有AI的身影。

表1 制藥巨頭的部分AI合作

數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)

此外，還有部分互聯(lián)網(wǎng)等領(lǐng)域的大型技術(shù)公司利用自身的技術(shù)優(yōu)勢加入制藥領(lǐng)域，國外企業(yè)包括谷歌、IBM、英特爾、蘋果、微軟等，國內(nèi)有騰訊、百度、字節(jié)跳動、華為等知名企業(yè)。這些企業(yè)或自身搭建藥物開發(fā)平臺，或利用技術(shù)優(yōu)勢與傳統(tǒng)藥企合作，還有的積極投資許多AI制藥的初創(chuàng)公司。

表2 國內(nèi)入局AI制藥的大型技術(shù)公司

數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)

量子計(jì)算熱潮漸起

此間AI發(fā)展和競爭好不熱乎，那山量子計(jì)算賦能藥物研發(fā)又現(xiàn)苗頭。

量子計(jì)算依托于量子計(jì)算機(jī)，能實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)無法完成的任務(wù)。例如，中國的“九章”量子計(jì)算機(jī)只需要200秒就可以完成世界上最強(qiáng)大的超級計(jì)算機(jī)需要花費(fèi)6億年才能完成的計(jì)算量。

制藥巨頭早已嗅到了價值。1月11日，勃林格殷格翰宣布已與谷歌量子人工智能（Google Quantum AI）簽署了一項(xiàng)合作協(xié)議，共同研究和實(shí)施量子計(jì)算在藥物研發(fā)中，特別是分子動力學(xué)模擬方面的應(yīng)用。

1月28日，劍橋量子計(jì)算（Cambridge Quantum Computing）宣布與羅氏就早期藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的NISQ（noisy-intermediate-scale-quantum）算法的設(shè)計(jì)和實(shí)施達(dá)成合作，應(yīng)用的疾病領(lǐng)域?qū)⑹前柎暮ＤY，而在2020年9月，羅氏宣布了與AC Immune聯(lián)合開發(fā)的semorinemab在臨床II期試驗(yàn)中的失敗，選擇量子算法，是羅氏在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的又一次新的嘗試。

小結(jié)

無論是大型互聯(lián)網(wǎng)公司的轉(zhuǎn)向，還是新公司的成立，它們各自攻堅(jiān)著傳統(tǒng)制藥流程的一個或多個環(huán)節(jié)，通過技術(shù)發(fā)展和交易合作，都將為這一領(lǐng)域帶來發(fā)展和進(jìn)步。

未來藥物研發(fā)究竟能有多快呢，只能留給時間去證明了。

參考資料：

1# Artificial Intelligence in Medicine（來源：datarevenue）

2# Eight ways machine learning is assisting medicine（來源：Nature Medicine）

3# How artificial intelligence is changing drug discovery（來源：Nature）

4# Quantum Computing: Boehringer Ingelheim and Google Partner for Pharma R&D（來源：勃林格殷格翰官網(wǎng)）

5# Cambridge Quantum to Develop Quantum Algorithms with Roche for Drug Discovery & Development（來源：Cambridge Quantum Computing官網(wǎng)）

6# 各公司官網(wǎng)資料