2025年12月8日，武漢大學崔逸仙獨立通訊在Autophagy 在線發(fā)表題為CCPG1-mediated reticulophagy promotes tumorigenesis and cisplatin resistance in bladder cancer的研究論文。該研究揭示，網(wǎng)狀自噬受體CCPG1驅動膀胱癌（BLCA）的腫瘤發(fā)生，并賦予其對順鉑的耐藥性。作者觀察到，與正常細胞相比，BLCA細胞中的網(wǎng)狀自噬活性升高，尤其是在營養(yǎng)脅迫條件下。

在BLCA患者樣本中，CCPG1的表達顯著上調(diào)，且與不良預后相關。功能研究表明，敲低CCPG1可抑制網(wǎng)狀自噬，導致細胞增殖減少和細胞凋亡增加。相反，過表達野生型CCPG1（而非其MAP1LC3/LC3結合缺陷突變體）能夠恢復網(wǎng)狀自噬并促進腫瘤生長。

值得注意的是，作者發(fā)現(xiàn)順鉑處理可通過ATM-CHEK2/Chk2信號通路下調(diào)CCPG1表達，從而抑制網(wǎng)狀自噬。敲低CCPG1能協(xié)同增強順鉑對BLCA細胞的細胞毒性，而過表達CCPG1則導致耐藥。這些發(fā)現(xiàn)表明，CCPG1介導的網(wǎng)狀自噬是BLCA進展的驅動因素，并可能作為潛在的預后生物標志物和治療靶點。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是細胞內(nèi)最大的膜系統(tǒng)，由片層結構和管狀結構組成，參與蛋白質(zhì)與脂質(zhì)的合成、離子穩(wěn)態(tài)維持以及細胞器間通訊。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（Reticulophagy，亦稱ERphagy）是一種選擇性自噬降解過程，通過特定受體識別并靶向積累于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的錯誤折疊蛋白質(zhì)以及受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)亞結構域，將其運送至自噬體進行溶酶體降解。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體通過與Atg8/MAP1LC3/GABARAP蛋白直接交互作用，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與巨自噬/自噬機制之間建立關鍵連接，并誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜彎曲。

該過程實現(xiàn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的高效片段化，并繼發(fā)將這些片段遞送至自噬體。自2015年以來，已在哺乳動物細胞中鑒定出多個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體，包括RETREG1/FAM134B、SEC62、RTN3L、CCPG1、TEX264、ATL、CALCOCO1以及CDK5RAP3/C53。這些受體表現(xiàn)出不同的組織特異性，定位于不同的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)亞結構域（片層或管狀），或對不同的應激刺激產(chǎn)生反應。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可在營養(yǎng)應激期間回收代謝物，并降解受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以維持穩(wěn)態(tài)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬功能失調(diào)會導致多種疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病與癌癥。例如，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體SEC62的高表達可促進非小細胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺癌中癌細胞的侵襲與遷移，而抑制其表達則能抑制HeLa細胞的遷移。

此外，CDK5RAP3介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可響應內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，促進肝細胞癌（HCC）細胞的侵襲與轉移。一方面，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬亦可通過減少磷脂生物合成或緩解brigatinib誘導的未折疊蛋白反應（UPR）來支持癌癥進展或細胞存活。另一方面，利用小分子化合物Z36上調(diào)RETREG1介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可誘導HeLa細胞死亡。因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在癌癥中似乎扮演著復雜的角色，這可能具有細胞類型和情境依賴性。

順鉑化學治療廣泛用于治療多種癌癥，包括肺癌、卵巢癌和膀胱癌（BLCA）。然而，重復的順鉑治療會導致耐藥性及嚴重的副作用，例如化學治療誘導的神經(jīng)病理性疼痛。近期研究強調(diào)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是細胞對順鉑化學治療的一種反應。例如，RETREG1介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬增強了毛細胞對順鉑治療誘導的細胞凋亡的易感性。

然而，細胞如何響應順鉑調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的機制，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是否影響化學治療療效，目前仍知之甚少。

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，全球每年約有613,791例新發(fā)病例和220,349例死亡病例。新診斷的膀胱癌病例中，75%為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），其余為肌層浸潤性（MIBC）或轉移性膀胱癌。盡管NMIBC的死亡率不高，但其五年內(nèi)復發(fā)率高達70%。

同時，MIBC預后較差，需要積極的治療手段，如根治性膀胱切除術和全身性化學治療。膀胱癌的發(fā)生與進展由多種分子機制驅動，包括失調(diào)的致癌信號通路和腫瘤免疫微環(huán)境的改變。例如，RSPO家族已被確定為促進膀胱癌發(fā)生的風險因素，而ADARB1/ADAR2-circ_0001005-MIR200A-3p-CD274/PD-L1軸已被證明可調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫并影響免疫治療療效。

膀胱細胞處于一個具有挑戰(zhàn)性的生物物理環(huán)境因素中，其特征是外源性物質(zhì)和代謝廢物的積累，以及尿液流動產(chǎn)生的剪切應力。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及其重塑在膀胱細胞的機械特性中扮演重要角色。

值得注意的是，在膀胱癌細胞中使用自噬激活劑雷帕霉素進行孵育，已證明可誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重塑并增加細胞在剪切應力下的鋪展。作為一線化學治療藥物，順鉑在初始治療中對膀胱癌細胞表現(xiàn)出令人滿意的療效。然而，重復的順鉑治療常導致復發(fā)。因此，迫切需要闡明其潛在機制以提高化學治療療效。

在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體CCPG1在膀胱癌患者中高表達，且與不良預后相關，并證明了CCPG1介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在支持膀胱癌細胞增殖與存活中的作用。

重要的是，作者觀察到膀胱癌細胞（而非正常膀胱上皮細胞）對順鉑治療具有特異性敏感性，并證明這是由于順鉑治療通過ATM-CHEK2/Chk2通路下調(diào)了CCPG1介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬所致。作者的研究揭示了CCPG1介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬是膀胱癌進展的驅動因素，并可能作為潛在的預后生物標志物和治療靶點。

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https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2601865