今年年初，全國慢乙肝治療領(lǐng)域10位知名專家以拉米夫定為參照，共同制定了慢性乙型肝炎經(jīng)治復(fù)發(fā)患者治療策略，并于今年3月在《肝臟》雜志上發(fā)表。專家明確指出：“以拉米夫定為例，對(duì)于慢乙肝經(jīng)治復(fù)發(fā)患者不要擅自換藥，否則會(huì)增加治療難度。推薦使用優(yōu)化治療方案，不僅能提高療效，而且可以節(jié)省治療費(fèi)用。迄今為止首個(gè)針對(duì)拉米夫定經(jīng)治復(fù)發(fā)患者達(dá)成的專家共識(shí)，不僅為廣大臨床醫(yī)生及時(shí)提供了針對(duì)這一特殊人群的權(quán)威治療策略，同時(shí)也為減少乙肝復(fù)發(fā)給出了明確的指導(dǎo)意見?！苯眨P者聯(lián)系到中國醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長、中山大學(xué)肝病醫(yī)院副院長高志良教授和全軍感染病專委會(huì)副主任委員、第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染病?？漆t(yī)院王宇明教授，就慢乙肝的治療重點(diǎn)進(jìn)行了詳細(xì)探討。

人群龐大，治療難度增加：慢乙肝經(jīng)治復(fù)發(fā)患者已成關(guān)注熱點(diǎn)

“目前，臨床上對(duì)于慢乙肝經(jīng)治復(fù)發(fā)人群越來越重視，主要因?yàn)閮牲c(diǎn)：第一，經(jīng)治復(fù)發(fā)患者現(xiàn)在數(shù)量可觀，可以用龐大來形容，第二這個(gè)人群很特殊，因?yàn)樗麄冎暗闹委煴尘昂軓?fù)雜，這就導(dǎo)致他們?cè)僦委煏r(shí)難度很大?！备咧玖冀淌谡劦铰腋谓?jīng)治復(fù)發(fā)人群時(shí)強(qiáng)調(diào)：“慢乙肝經(jīng)治復(fù)發(fā)患者與慢乙肝初治患者的情況完全不同，經(jīng)治復(fù)發(fā)患者都是經(jīng)過抗病毒治療的，而且有很多患者曾經(jīng)用過至少一種的口服抗病毒藥物，經(jīng)治復(fù)發(fā)患者病毒復(fù)雜度高，再治療時(shí)耐藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加?！?/p>

慢乙肝的難治就在于目前臨床上應(yīng)用的所有口服抗病毒藥物都是通過長期抑制病毒復(fù)制而減少疾病進(jìn)展，但不能徹底清除位于肝細(xì)胞核內(nèi)的乙肝病毒復(fù)制模板cccDNA，因此在停藥后，乙肝病毒有可能再次復(fù)制，導(dǎo)致慢乙肝復(fù)發(fā)。而所有口服抗病毒藥治療停藥后復(fù)發(fā)情況相當(dāng)。慢乙肝的難治就在于目前臨床上應(yīng)用的所有口服抗病毒藥物都是通過長期抑制病毒復(fù)制而減少疾病進(jìn)展，但不能徹底清除位于肝細(xì)胞核內(nèi)的乙肝病毒復(fù)制模板cccDNA，因此在停藥后，乙肝病毒有可能再次復(fù)制導(dǎo)致慢乙肝復(fù)發(fā)。而所有口服的病毒要都面臨停藥后復(fù)發(fā)的情況。目前，在中國已有200萬慢乙肝患者接受了抗病毒治療，尤其是近年來，接受抗病毒治療的人群快速增加，相應(yīng)的停藥復(fù)發(fā)的比例也在不斷擴(kuò)大、攀升。

雖然抗病毒治療存在停藥復(fù)發(fā)問題，但其依然是乙肝治療的關(guān)鍵。1998年，首個(gè)口服抗病毒藥物拉米夫定在全球上市，2004年，乙肝治療領(lǐng)域內(nèi)里程碑式的4006研究結(jié)果在全球著名的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上公布，研究證實(shí)：通過拉米夫定3年治療，可以把疾病進(jìn)展率和肝癌的發(fā)生率減少近一半。4006研究結(jié)果使全球醫(yī)生明確認(rèn)識(shí)到長期抗病毒可延緩疾病進(jìn)展，越來越多的慢乙肝患者開啟了抗病毒之旅，并從中獲益。

慢乙肝經(jīng)治復(fù)發(fā)患者再治療策略需優(yōu)化

相關(guān)研究證實(shí)：目前在中國上市的4種口服抗病毒藥物，停藥后復(fù)發(fā)比率相當(dāng)。如何對(duì)這部分龐大而特殊的人群給出針對(duì)性的治療策略已經(jīng)成為臨床專家和醫(yī)生亟待解決的難點(diǎn)。

基于拉米夫定上市時(shí)間最久，臨床經(jīng)驗(yàn)最多，2011年3月，全國慢乙肝領(lǐng)域內(nèi)10位知名專家以拉米夫定為參照，制定了經(jīng)治復(fù)發(fā)患者治療策略。強(qiáng)調(diào)指出：“對(duì)待拉米夫定經(jīng)治復(fù)發(fā)患者，應(yīng)根據(jù)治療前達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)停藥與否制定再治療方案，通過優(yōu)化治療以增加療效，而隨意換藥會(huì)影響治療效果。”

對(duì)于通過拉米夫定治療達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥后復(fù)發(fā)的患者，由于對(duì)拉米夫定應(yīng)答良好，應(yīng)該首先考慮仍給予拉米夫定再次治療。研究顯示：拉米夫定再治患者，90% HBV DNA轉(zhuǎn)陰、83% ALT水平復(fù)常、相比拉米夫定初治能更早實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，且治療費(fèi)用更。

對(duì)于因各種原因未達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)而停藥的患者，如果停藥時(shí)未發(fā)生耐藥，且已經(jīng)獲得獲得了病毒學(xué)應(yīng)答則再治療時(shí)建議可以再次采取拉米夫定優(yōu)化治療原則重新治療。若是在停藥前療程已經(jīng)超過24周仍未能獲得病毒學(xué)應(yīng)答，繼續(xù)單一用藥將來獲得完全應(yīng)答的可能性小，且易發(fā)生耐藥，推薦直接采用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的聯(lián)合再治方案。對(duì)于證實(shí)拉米夫定耐藥的患者，再治療時(shí)宜根據(jù)耐藥位點(diǎn)制定聯(lián)合治療方案。

王宇明教授強(qiáng)調(diào)：“對(duì)于經(jīng)治復(fù)發(fā)患者來說，再治療時(shí)最怕的就是換藥，換藥將可能導(dǎo)致多重耐藥，從而增加治療難度。如果貫穿優(yōu)化治療原則，則可增加療效。”

專家呼吁：不規(guī)范停藥使復(fù)發(fā)比率升高，患者停藥需謹(jǐn)慎

“拉米夫定經(jīng)治復(fù)發(fā)患者治療策略”指出：年齡大、抗病毒鞏固治療時(shí)間短和基礎(chǔ)e抗原陰性是乙肝復(fù)發(fā)的三大預(yù)測(cè)因素。其中鞏固治療時(shí)間越久，患者復(fù)發(fā)率越低，這與2010年新版中國乙肝防治指南對(duì)慢乙肝患者治療時(shí)間意見完全一致。一項(xiàng)關(guān)于經(jīng)治患者用藥時(shí)間與復(fù)發(fā)率的調(diào)研顯示：鞏固治療時(shí)間少于1年，患者的復(fù)發(fā)率可達(dá)61.9%，反之鞏固治療時(shí)間超過1年者，患者的復(fù)發(fā)率僅為8.7%。

但不容樂觀的是，目前在慢乙肝口服抗病毒治療領(lǐng)域，患者對(duì)規(guī)范治療的依從性亟待提高，2009年另一項(xiàng)針對(duì)患者依從性的萬人調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)：63%的慢乙肝患者在口服抗病毒藥物過程中都曾經(jīng)有過自行停藥的行為。