今年4月，西安品學(xué)兼優(yōu)的女大學(xué)生馮靜(化名)未曾想到，自己即將展開的人生新畫卷，卻被一紙?bào)w檢報(bào)告攔住了去路。在入職體檢時(shí)，她因被查出攜帶丙肝病毒而被已簽約的公司解約。該事件引起了廣泛反響，同時(shí)把丙肝這一隱匿性強(qiáng)、危害巨大的疾病推到了公眾的眼前。

論壇研究報(bào)告展示區(qū)域

近日，由胡志明肝臟協(xié)會(huì)和中國肝臟協(xié)會(huì)聯(lián)合舉辦了首屆亞太肝病前沿論壇，此次論壇的主題是“治愈更多的肝炎病人”。針對(duì)丙肝，大會(huì)設(shè)立了系列主題：丙肝治療發(fā)展史、目前的丙肝治療狀況、丙肝治療的未來、以及患者管理互動(dòng)論壇，其中IGP應(yīng)答指導(dǎo)、治療策略、白介素28基因型、特異性抗丙肝小分子化合物，及最新的三聯(lián)療法等研究主題成為了本次論壇的重點(diǎn)。中國工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士莊輝教授與北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京大學(xué)肝病研究所所長魏來教授于會(huì)上共同指出：丙肝可防、可查、可治。廣大公眾、特別是醫(yī)護(hù)人員，要對(duì)丙肝充分認(rèn)識(shí)和廣泛宣傳；同時(shí)，高危人群需要盡早進(jìn)行篩查、治療丙肝，別讓對(duì)丙肝的認(rèn)知不足導(dǎo)致更多的漏診、誤診，甚至是錯(cuò)誤治療；避免更多對(duì)丙肝患者的歧視事件再度發(fā)生。

個(gè)體化令丙肝治療走上“快車道”

“丙肝不僅是可防可查的，而且通過具有針對(duì)性的科學(xué)治療，丙肝更是可治的，且治愈后不會(huì)給患者的日常生活工作帶來任何影響。所以類似馮靜碰到的丙肝歧視事件其實(shí)是完全可以避免的?！蔽簛斫淌诮榻B說。在此次亞太肝病前沿論壇上，與會(huì)專家討論的熱點(diǎn)之一是丙肝的個(gè)體化治療。根據(jù)基因型和病毒水平的而變化來決定治療的療程和聯(lián)合利巴韋林的劑量，器官的功能、藥物的代謝甚至一些遺傳的因素都不一樣；從病理類型分析，感染時(shí)間不同、合并感染情況、病毒基因型、病毒載量都所有區(qū)別；所有這些因素決定在規(guī)范治療基礎(chǔ)上需要對(duì)療法、療程，在治療進(jìn)程中進(jìn)行個(gè)體治療的差異性調(diào)整。

應(yīng)答指導(dǎo)治療策略(RGT，Response Guide Therapy)是目前被廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的丙肝個(gè)體化治療方法。所謂RGT策略，就是在抗病毒治療后的第4、12、24、48周和停藥后24周對(duì)患者的丙型肝炎病毒核酸(HCV RNA)用敏感的PCR方法進(jìn)行檢測，根據(jù)檢測結(jié)果所反應(yīng)出的病毒學(xué)應(yīng)答情況進(jìn)行分析，對(duì)治療方案做出系統(tǒng)化的評(píng)價(jià)和管理，以對(duì)治療方案進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。病毒學(xué)應(yīng)答，即HCV RNA的陰陽狀態(tài)，是評(píng)價(jià)治療效果的主要指標(biāo)，受個(gè)體化差異影響，不同的患者達(dá)到HCV RNA陰性的速度不同。魏來教授形象的對(duì)RGT策略進(jìn)行了如下闡述：“依據(jù)RGT策略，醫(yī)務(wù)人員就可以精確地預(yù)測并追蹤治療情況，對(duì)于在第4周和第12周檢測出HCV RNA陰性的患者，其治療如同行駛在‘快車道’上的‘機(jī)動(dòng)車’，將更快地達(dá)到治愈‘目的地’；而病毒學(xué)應(yīng)答延遲的患者則好比行駛在‘慢車道’上的‘自行車’，必須堅(jiān)持更長時(shí)間的足量治療才能確保最終獲得治愈?！?/p>

新進(jìn)展帶來新希望

國際對(duì)丙肝治療基線預(yù)測因素的最新進(jìn)展--白介素28B(IL-28B)為RGT策略進(jìn)一步完善縮短療程的可能性研究創(chuàng)造了條件。根據(jù)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)：白介素28B的基因多態(tài)性與患者對(duì)聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林療法所具有的持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)有極為顯著的關(guān)聯(lián)。而研究顯示，亞洲、特別是東亞人群的白介素28B基因型獲得了最高的持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)(SVR)，即東亞丙肝患者在接受聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)聯(lián)合利巴韋林療法后的治療療程更短、治愈率更高。

對(duì)于最新的三聯(lián)治療方法的討論，魏來教授在講授中指出：“在聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加用小分子直接抗病毒藥物的最新三聯(lián)治療，將為難治性患者提供更好的治療方案選擇?！蹦壳?，包括ADVANCE研究、SPRINT-2研究、REALIZE研究在內(nèi)的國際多項(xiàng)臨床研究顯示，無論對(duì)于初治還是既往治療無效的難治性丙肝患者，“三聯(lián)治療”能夠顯著提高患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)。

正規(guī)治療，丙肝可痊愈

目前，根據(jù)我國《十一五》期間的研究結(jié)果表明，聚乙二醇干擾素α-2a合利巴韋林療法在完成為期一年的規(guī)范治療療程后，將有70%左右的患者得到痊愈。莊輝教授進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)：“這也是我國目前用于丙肝治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，能夠幫助丙肝患者攻克疾病，恢復(fù)健康生活?！?/p>

近年來，在國家的高度重視下，乙肝防控已初見成效，人們對(duì)乙肝的認(rèn)知水平也大幅提升。然而令人擔(dān)憂的是，2010年全國丙肝報(bào)告病例數(shù)高達(dá)158758例，2011年預(yù)計(jì)全年丙肝發(fā)病數(shù)更將達(dá)到18萬例1。近年來一項(xiàng)針對(duì)丙肝的調(diào)查顯示 ：公眾對(duì)丙肝的知曉率只有38%，且有76%的被訪者不了解丙肝是可以治愈的。

據(jù)莊輝教授介紹：“丙肝比乙肝更容易發(fā)展成肝癌。相比乙肝，成人感染乙肝病毒后，約5%-10%的轉(zhuǎn)為慢性，成人感染丙肝病毒后將有60%-80%轉(zhuǎn)為慢性 ，并有可能進(jìn)而發(fā)展為肝硬化和肝癌。”再加上其隱匿性強(qiáng)、潛伏期長和無疫苗可以預(yù)防等特點(diǎn)，更促使衛(wèi)生部將丙肝列入工作重點(diǎn)之一。

特邀專家：

中國工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)院院士 莊輝教授

北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)丙肝研究所所長 魏來教授

魏來教授

問題1：全球有1.7億的丙肝病毒感染的人。那么在我國1992年丙肝流行調(diào)查的結(jié)果顯示平均丙肝病毒攜帶率是3.2%。2006年調(diào)查的時(shí)候丙肝靠近陽性的人是0.43%。為什么1992年調(diào)查，我們國家是高中度的流行疫區(qū)。但是按照2006年的調(diào)查時(shí)候，那還算是中度偏下的這么一個(gè)流行病區(qū)。為什么有這么大的數(shù)據(jù)差別-

莊輝院士：1992年是3.2%，2006年是0.43%。主要的原因一個(gè)就是診斷丙型肝炎靠近陽性的標(biāo)準(zhǔn)提高了。1992年是靠尿檢測的。那么尿檢測出來是陽性就是陽性了。2006年有兩種檢測Anti-HCV(丙肝抗體檢驗(yàn))HCV-RNA(聚合酶鏈反應(yīng)測試(PCR)，如果兩種都是陽性那才是丙肝。按照這種方式，2006年再把1992年的血清拿出來，按照2006年的標(biāo)準(zhǔn)來算，那樣也可以下降60%。也就是說1992年陽性里面有60%是假陽性。病人方面，1992年以后實(shí)行了篩查，加強(qiáng)了對(duì)血型的管理。同時(shí)醫(yī)院的消毒隔離措施更加嚴(yán)格了，一次性用品的要求也廣泛了，現(xiàn)在大家到醫(yī)院里去都是一次性的注射器 ，所以院內(nèi)感染相對(duì)減少。廣大醫(yī)務(wù)人員對(duì)丙肝的根治程度提高了，自我保護(hù)意識(shí)提高了?？偟膩碚f從1992年以來，丙肝的流行還是有下降的趨勢(shì)。

問題2：丙肝可以預(yù)防嗎-防治的關(guān)鍵是什么-

魏來教授：同艾滋病類似，丙肝目前還沒有可以預(yù)防的疫苗，但是丙肝是可防可治的，預(yù)防艾滋病的措施也可以有效預(yù)防丙肝，主要包括：拒絕毒品，不共用注射器；固定性伴侶，正確使用安全套；不與他人共用針具或其他紋身、穿刺工具；不與他人共用剃須刀、牙刷等個(gè)人用品，及時(shí)包扎破損傷口。

丙肝的監(jiān)測并不困難，感染丙肝病毒后1-3周，可在外周血中檢測到丙肝病毒核酸(HCV RNA)，確診丙肝的主要依據(jù)是血清中丙肝病毒核算呈陽性。如果只是單純的丙肝病毒抗體陽性，說明曾經(jīng)感染過丙肝病毒，但機(jī)體已經(jīng)清除丙肝病毒，這時(shí)只需要定期隨訪觀察即可，只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療，大多數(shù)丙肝患者是可以臨床治愈的。

正確認(rèn)識(shí)慢性乙肝：免疫介導(dǎo)疾病

從疾病的源頭來看，慢性乙肝是免疫介導(dǎo)的疾病。通俗的講，慢性乙肝是一場機(jī)體免疫系統(tǒng)與乙肝病毒的戰(zhàn)爭，雙方慘烈廝殺后，給肝臟留下的斷壁殘?jiān)?，大批肝?xì)胞受損、死亡。如果戰(zhàn)爭愈演愈烈，曠日持久，就會(huì)導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。正確認(rèn)識(shí)了慢性乙肝的本質(zhì)，在治療時(shí)一定要重視“免疫”的重要作用，拿起激發(fā)“免疫”的武器獲得持久免疫控制才是取得乙肝戰(zhàn)爭勝利的關(guān)鍵。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)會(huì)分會(huì)名譽(yù)主任委員、中國工程院院士莊輝教授介紹說：“持久免疫控制的狀態(tài)是指慢性乙肝患者在治療停藥后，機(jī)體免疫系統(tǒng)仍然能達(dá)到持久應(yīng)答狀態(tài)，能夠抑制乙肝病毒的復(fù)制，維持持久的e抗原轉(zhuǎn)換，讓疾病不復(fù)發(fā)，同時(shí)有望實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原的轉(zhuǎn)換。這種狀態(tài)是慢性乙肝的臨床治療目標(biāo)，具有重要的臨床意義?！?/p>

雙管齊下治療乙肝：有限療程，持久控制

目前的慢性乙肝藥物中，主要分兩類：一類是長效干擾素類具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用；另一類是核苷(酸)類似物，具有抑制病毒DNA復(fù)制的作用。在機(jī)體免疫系統(tǒng)和乙肝病毒的廝殺戰(zhàn)里，核苷(酸)類似物的作戰(zhàn)方針是降低病毒的數(shù)量，服藥期間能夠抑制病毒，一旦停藥，疾病便會(huì)卷土重來，因此需要長期服藥，而又面臨病毒耐藥的問題。而長效干擾素則是雙管齊下，一方面降低病毒數(shù)量，另一方面更是針對(duì)疾病的源頭，激發(fā)機(jī)體的免疫能力，這樣在有限療程結(jié)束以后，仍然能夠長期控制疾病，不會(huì)死灰復(fù)燃。

香港中文大學(xué)肝臟護(hù)理中心主任陳力元教授解釋說：長效干擾素治療能夠在有限的療程內(nèi)，抑制乙肝病毒的同時(shí)，調(diào)節(jié)慢性乙肝患者自身的免疫，帶來長期益處，減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率，提高生存率。

研究數(shù)據(jù)顯示(參考資料1.2)：對(duì)e抗原陽性的慢性乙肝患者，使用聚乙二醇干擾素α-2a治療結(jié)束后半年獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的比率為32%，結(jié)束1年時(shí)升高至42%，進(jìn)而有望獲得表面抗原的清除和轉(zhuǎn)換。針對(duì)干擾素的優(yōu)勢(shì)患者，即病毒數(shù)量相對(duì)較低而轉(zhuǎn)氨酶較高(在5-10ULN)的患者， 停藥6個(gè)月后的HBeAg血清轉(zhuǎn)換甚至高達(dá)61%；對(duì)e抗原陰性的慢性乙肝患者，治療結(jié)束后24周時(shí)的應(yīng)答率(HBV DNA 10，000 cp/ml)為43%。

陳力元教授還分享：在臨床上對(duì)于年輕、女性、初治、病毒載量低、肝臟處于免疫清除期，且有生育需求的慢性乙肝患者，無論是e抗原陽性還是e抗原陰性，都是干擾素的優(yōu)勢(shì)患者，應(yīng)該首選長效干擾素治療，有望在有限療程內(nèi)實(shí)現(xiàn)持久免疫控制，達(dá)到e抗原和s抗原的清除和轉(zhuǎn)換，真正實(shí)現(xiàn)停藥后不復(fù)發(fā)，摘得慢性乙肝治療的金牌。

早期預(yù)測療效：e/s抗原的定量監(jiān)測

很多患者在慢性乙肝治療過程中都希望能夠定期觀察療效，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科暨肝病中心主任王貴強(qiáng)教授介紹道：HBeAg血清轉(zhuǎn)換標(biāo)志著疾病進(jìn)入免疫控制期，S抗原水平或血清轉(zhuǎn)化表明機(jī)體對(duì)病毒的免疫控制，處在免疫控制期的患者S抗原水平最低，患者長期處于免疫控制期可以降低肝硬化和肝癌的發(fā)生比例，提高長期生存率，同時(shí)也有利于實(shí)現(xiàn)S抗原的清除，增加慢性乙肝真正的治愈的機(jī)會(huì)。因此，在實(shí)現(xiàn)免疫控制的過程中，定期檢測e/S抗原可以幫助醫(yī)生和患者早期預(yù)測療效。廣東省人民醫(yī)院感染科主任陳小蘋教授也分享：研究證實(shí)(參考資料3)：治療24周后患者的HBsAg水平可以指導(dǎo)利用聚乙二醇干擾素α-2a治療實(shí)現(xiàn)持久免疫控制。如果S抗原水平明顯下降，提示繼續(xù)治療療效較好，預(yù)后良好，一方面可以鼓勵(lì)患者堅(jiān)持全程治療，另一方面也可以通過確定早期應(yīng)答或延遲應(yīng)答的患者，為下一步的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

編后語：在慢性乙肝治療的戰(zhàn)役中，利用長效干擾素實(shí)現(xiàn)免疫控制，從而可以使患者牢牢掌控主動(dòng)權(quán)，一鼓作氣，奪得戰(zhàn)爭最終的勝利，讓更多患者有望突出慢性乙肝的重圍，臨床治愈。