1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，是通過復(fù)雜的遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的。象許多自身免疫性疾病一樣，1型糖尿病以免疫調(diào)節(jié)紊亂為特征，這種紊亂先于顯性臨床發(fā)病。
人及相應(yīng)動(dòng)物模型的1型糖尿病與主要組織相容性復(fù)合體（mhc）的特定等位基因相關(guān)聯(lián)，這些特定等位基因也與感染性疾病的易感性和抵抗性有關(guān)。目前，應(yīng)用全基因組掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)一些非mhc位點(diǎn)與1型糖尿病相關(guān)，這些位點(diǎn)賦予疾病特定的臨時(shí)名稱：iddm1～15。很多臨時(shí)性位點(diǎn)的遺傳學(xué)定位與其它的自身免疫/感染性疾病的位點(diǎn)共存或重疊，提示臨床上不同的自身免疫性疾病在病因?qū)W上具有共同通路。
一、1型糖尿病的研究手段
1型糖尿病的研究手段可分為兩個(gè)主要方面：即傳統(tǒng)的候選基因方法和最近出現(xiàn)的反向遺傳學(xué)方法。候選基因方法目標(biāo)明確，也有理可尋。該方法通常集中在小量的基因、蛋白質(zhì)以及信息含量高和有重要意義的生物學(xué)通路上。這種直接的方法對(duì)于分析晚期活動(dòng)性疾病是合適的，而較新的反向遺傳學(xué)方法是采用覆蓋全部人基因組的大量多態(tài)性標(biāo)記物，對(duì)患病同胞或?qū)τ卸鄠€(gè)患病成員的家族進(jìn)行廣泛基因組掃描。基因組掃描方法已經(jīng)應(yīng)用于分析常見的復(fù)雜多基因病，包括許多自身免疫性疾病和感染性疾病，而且還應(yīng)用于復(fù)雜的人類疾病的動(dòng)物模型。
基因組掃描方法已經(jīng)鑒定了1型糖尿病相當(dāng)數(shù)量的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的候選易感位點(diǎn)。這些位點(diǎn)通常既包括mhc，還包括許多非mhc候選位點(diǎn)。類似的研究已經(jīng)在其它復(fù)雜的自身免疫/感染性疾病中被證實(shí)。在研究包括1型糖尿病在內(nèi)的一般自身免疫性疾病中，沒有發(fā)現(xiàn)應(yīng)用基因組掃描方法所確定的候選位點(diǎn)（特異的非mhc基因）是遺傳連鎖的根源。
二、自身免疫疾病位點(diǎn)的共存：一種正在形成的模式
最近，人們發(fā)現(xiàn)1型糖尿病臨時(shí)性位點(diǎn)的位置與其它自身免疫/感染性疾病的位點(diǎn)共存或重疊，這一現(xiàn)象與提到的假說是一致的，即：如同mhc，這些臨時(shí)位點(diǎn)可能擁有對(duì)于正常免疫功能非常重要的共同易感基因或生物化學(xué)途徑，這些基因或途徑可能對(duì)不同自身免疫疾病的免疫調(diào)節(jié)紊亂的發(fā)生起作用，并且免疫調(diào)節(jié)紊亂可能出現(xiàn)在明顯的臨床癥狀之前。研究發(fā)現(xiàn)，iddm2位于11p15.5，在此相同位置上有系統(tǒng)性紅斑狼瘡（sle）、強(qiáng)直性脊柱炎、哮喘和多發(fā)性硬化的位點(diǎn)。而位于11p15.5的候選基因是胰島素基因本身，在胰島素基因的5′端，同向重復(fù)序列可變數(shù)（vntr）的多態(tài)性與1型糖尿病相關(guān)。多種自身免疫性疾病在此位點(diǎn)的共存提示，無論在iddm2的位點(diǎn)上最終發(fā)現(xiàn)的確切基因是什么，都可能在自身免疫發(fā)展中起廣泛的作用。目前所確定的1型糖尿病的大多數(shù)（15/17）臨時(shí)位點(diǎn)，同其它自身免疫疾病或傳染性疾病共存或重疊。有人提出，自身免疫位點(diǎn)的共存可能是由于共同的生物學(xué)通路，在人類疾病和動(dòng)物模型中，與自身免疫或感染性疾病有關(guān)的都要使用這條通路。
三、亞表型的重要性
在某些情況下，在自身免疫疾病的動(dòng)物模型中應(yīng)用基因組掃描，一般的疾病表型分解為單個(gè)位點(diǎn)，具有互不相關(guān)的亞表型。這些在人類的研究中是不可能的，位于特殊位點(diǎn)的亞表型可能對(duì)每個(gè)位點(diǎn)上的候選基因的功能意義提供潛在線索。這些動(dòng)物模型中的亞表型提供了在復(fù)雜自身免疫疾病表型中有關(guān)位點(diǎn)較多的功能特征，并且在探索特殊的人類1型糖尿病位點(diǎn)的候選基因中可能提供有益的生物學(xué)信息。
concannon等在人的染色體1q用d1s1617標(biāo)記確定了1型糖尿病的一個(gè)新位點(diǎn)（最大的lod值=3.31）。這一位點(diǎn)和sle位點(diǎn)及強(qiáng)直性脊柱炎位點(diǎn)共存。這三種自身免疫疾病在這一位置的共存提示，這一位點(diǎn)可能與影響抗體水平的定量調(diào)節(jié)途徑有關(guān)，并可能決定所有三種疾病的最終表型。各種屬和各相關(guān)病種的比較分析，尤其在亞表型范圍內(nèi)可能有助于確定每個(gè)位點(diǎn)的生物學(xué)基礎(chǔ)。
四、腫瘤生物學(xué)途徑分析
腫瘤發(fā)生過程被認(rèn)為是起源于環(huán)境和遺傳因素復(fù)雜的共同作用。一般來說，這涉及到在一系列基本的關(guān)鍵通路上的基因家族性或體細(xì)胞突變，這些通路部分與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控有關(guān)。廣泛表達(dá)基因的突變結(jié)合組織特異性通路的變化，導(dǎo)致了某特異腫瘤類型的完整表型。
復(fù)雜的自身免疫疾病可以認(rèn)為與腫瘤類似，它們涉及到環(huán)境觸發(fā)因素作用于復(fù)雜的一系列相互作用的易感基因。1型糖尿病和其它自身免疫疾病/傳染病之間臨時(shí)位點(diǎn)的重疊表明，某些情況下，共同途徑可能部分參與了臨床不同的自身免疫疾病的病因?qū)W，環(huán)境因素、遺傳位點(diǎn)的亞組或遺傳以外的機(jī)制可能對(duì)疾病或靶組織特異性的形成有作用。
五、1型糖尿病研究的提示
1型糖尿病遺傳學(xué)基因組分析已經(jīng)明確了15個(gè)以上有不同統(tǒng)計(jì)意義的臨時(shí)位點(diǎn)，下一步任務(wù)是確定每個(gè)遺傳間隔的生物學(xué)意義。從發(fā)現(xiàn)1型糖尿病與mhc有關(guān)至今已經(jīng)有20多年了，盡管關(guān)于mhc的生物學(xué)已經(jīng)了解很多，但是mhc與1型糖尿病關(guān)系的確切生物學(xué)原理還不清楚。
多種自身免疫疾病位點(diǎn)之間共存的特定基礎(chǔ)可能是由于：①相同基因的相同等位基因；②相同基因的不同等位基因；或者③緊密聯(lián)系的一組功能相關(guān)基因中的不同成分。當(dāng)然，對(duì)于任何指定的位點(diǎn)，不同的自身免疫疾病位點(diǎn)的共存可能是巧合的。同一家系中不同自身免疫性疾病的家族性聯(lián)系、不同自身免疫疾病（包括1型糖尿?。┰谕粋€(gè)體同時(shí)出現(xiàn)以及不同自身免疫性疾病擁有相同臨床參數(shù)，所有這些提示自身免疫疾病/感染性疾病具有相同的生物學(xué)基礎(chǔ)。包括1型糖尿病在內(nèi)的自身免疫疾病候選位點(diǎn)的共存和重疊提示，在某些情況下，共同的生物學(xué)途徑可能涉及1型糖尿病和其它臨床不同自身免疫疾病的發(fā)病。（實(shí)習(xí)編輯：劉媛）
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