隨著我國(guó)城市化進(jìn)程的加快，人群的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式發(fā)生了很大的變化，以往在西方國(guó)家發(fā)病率較高的大腸癌在我國(guó)也逐年增加，成為繼肺癌、胃癌、肝癌之后的第四位常見(jiàn)惡性腫瘤。有超過(guò)三成的晚期大腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致手術(shù)治療失敗和影響患者生存期的重要原因，其5年死亡率接近100％。大腸癌的發(fā)生和肝轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制是什么？如何尋找有效的預(yù)防和治療藥物，用何種手段預(yù)防大腸癌的肝轉(zhuǎn)移，以提高患者的治愈率，降低死亡率，一直是困擾臨床醫(yī)師和醫(yī)學(xué)研究人員的難題。
經(jīng)過(guò)十余年的潛心臨床研究，綜合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞培養(yǎng)、免疫組化及基因沉默等最新的醫(yī)學(xué)研究技術(shù)，我們對(duì)收集的大量臨床標(biāo)本及動(dòng)物模型進(jìn)行了系列研究，并得出一些新的結(jié)論。
癌變病因高危細(xì)胞不“自殺”
我們?cè)谌梭w大腸癌標(biāo)本和動(dòng)物模型中觀察到一種特殊的細(xì)胞死亡方式——“細(xì)胞凋亡”，即細(xì)胞因?yàn)槎喾N原因主動(dòng)死亡，也稱“自殺”。正常情況下，有癌變傾向的細(xì)胞可以被機(jī)體的免疫系統(tǒng)誘發(fā)“凋亡”。而在大腸癌發(fā)生過(guò)程中，由于調(diào)節(jié)凋亡的基因發(fā)生改變，使其凋亡受到抑制，導(dǎo)致大腸黏膜出現(xiàn)癌前病變，進(jìn)而發(fā)生癌變。在上述研究基礎(chǔ)上，我們以一種阿司匹林類藥物——舒林酸作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，在小鼠身上驗(yàn)證大腸癌發(fā)生的不同階段。發(fā)現(xiàn)該藥可誘導(dǎo)即將癌變的細(xì)胞凋亡，達(dá)到預(yù)防和治療作用，且預(yù)防的效果優(yōu)于治療效果。
趨化因子引導(dǎo)腫瘤“定向”轉(zhuǎn)移
課題組根據(jù)國(guó)際上最新的趨化因子和趨化因子受體生物軸理論，觀察到大腸癌向肝臟轉(zhuǎn)移是通過(guò)癌細(xì)胞上的趨化因子受體，與肝臟內(nèi)的趨化因子相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的，不僅進(jìn)一步豐富了大腸癌向特定器官（肝臟）轉(zhuǎn)移的分子基礎(chǔ)理論，而且利用一種新的小分子化合物md3100，在動(dòng)物體內(nèi)對(duì)癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)治療，取得了明顯的抗肝轉(zhuǎn)移效果。
特殊蛋白停止傳導(dǎo)“死亡信息”
研究發(fā)現(xiàn)大腸癌發(fā)生中存在一種重要的分子機(jī)制，即癌細(xì)胞可以同時(shí)表達(dá)fas蛋白和fas受體。在正常細(xì)胞中，二者結(jié)合并“誤殺”自己。有趣的是當(dāng)癌細(xì)胞發(fā)生基因改變時(shí)，它們不能傳導(dǎo)死亡信息，且對(duì)凋亡進(jìn)行“殊死抵抗”，并意外地啟動(dòng)了正常的淋巴細(xì)胞的死亡通道。這時(shí)癌細(xì)胞開(kāi)始對(duì)具備免疫能力的淋巴細(xì)胞主動(dòng)出擊并將其殺死，巧妙地逃脫了免疫系統(tǒng)的追殺，使癌細(xì)胞“起死回生”，繼續(xù)“肆虐”。這兩種現(xiàn)象被稱為“fas抵抗”和“fas反擊”。針對(duì)這種現(xiàn)象我們采用小rna干擾技術(shù)，阻斷了該通路，為開(kāi)辟新的大腸癌基因療法奠定了理論基礎(chǔ)。
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