生物制藥公司Gilead Sciences宣布其在研新藥GS-4997（selonsertib）在三項(xiàng)臨床2期研究取得的結(jié)果。這些臨床試驗(yàn)評(píng)估了凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）抑制劑selonsertib在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肺動(dòng)脈高血壓（PAH）和糖尿病腎?。―KD）適應(yīng)癥方面的效果。在包含了72名NASH和中度至重度（F2-F3）肝纖維化患者的開放標(biāo)記2期臨床試驗(yàn)中，selonsertib顯示出了抗纖維化活性，數(shù)據(jù)支持推進(jìn)selonsertib進(jìn)入NASH適應(yīng)癥的3期階段臨床試驗(yàn)。目前，Gilead不再推進(jìn)涉及PAH和DKD的臨床研究。

凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）是一種在氧化應(yīng)激環(huán)境中促進(jìn)炎癥、細(xì)胞凋亡（細(xì)胞死亡）和纖維化的蛋白質(zhì)。氧化應(yīng)激通常在亞健康或不健康狀態(tài)下發(fā)生，尤其可在NASH等眾多病理狀況中增強(qiáng)。Selonsertib是Gilead研發(fā)的小分子抑制劑，可有效降低ASK1的病理功能。

以下三項(xiàng)臨床研究評(píng)估了selonsertib的有效性和安全性：

GS-US-384-1497是一項(xiàng)2期隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，旨在72名NASH和纖維化F2-F3期患者中評(píng)估selonsertib單藥或與simtuzumab（針對(duì)賴氨酰氧化酶樣-2的研究性抗體）聯(lián)合用藥的安全性、耐受性和功效。合格的患者隨機(jī)（2:2:1:1:1）接受了6毫克selonsertib（n=20）、18毫克selonsertib（n=22）、6毫克selonsertib加上125毫克simtuzumab （n=10）、18毫克selonsertib加上125毫克simtuzumab（n=10）或單獨(dú)125毫克simtuzumab （n=10）24周。Selonsertib每天一次口服給藥，simtuzumab通過每周一次皮下注射給藥。

GS-US-223-1015是一項(xiàng)2期雙盲、安慰劑對(duì)照、測(cè)試劑量的臨床研究，在334例2型糖尿病和3或4期腎損傷和白蛋白尿患者中評(píng)估了selonsertib的功效、安全性和耐受性。合格患者隨機(jī)（1:1:1:1）接受了2毫克（n=81）、6毫克（n=84）、18毫克（n=84）劑量的selonsertib或匹配安慰劑（n=85），在DKD治療背景下每日一次給藥48周。主要終點(diǎn)是在第48周時(shí)與基線相比較的腎小球?yàn)V過率（eGFR）變化值。

ARROW是一個(gè)2期階段、測(cè)試劑量、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，旨在151名PAH患者中確定三個(gè)selonsertib劑量的安全性、有效性和耐受性?；颊唠S機(jī)分組（1:1:1:1）接受安慰劑或GS-4997劑量的2mg，6mg或18mg，在穩(wěn)定的PAH治療之上每日施用一次。通過右心導(dǎo)管插入術(shù)測(cè)量，主要終點(diǎn)是在第24周時(shí)肺血管阻力（PVR）相對(duì)于安慰劑的基線變化。

總體而言，selonsertib良好耐受，沒有劑量相關(guān)的緊急不良事件或嚴(yán)重不良事件發(fā)生率的增加。這些研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在即將召開的科學(xué)會(huì)議得以公布。

Gilead Sciences研發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官Norbert Bischofberger博士說道：“我們致力于推進(jìn)分子藥物的在研產(chǎn)品線，針對(duì)與NASH相關(guān)的代謝功能障礙、炎癥或纖維化。這些數(shù)據(jù)表明selonsertib僅24周療期后就在NASH患者中起到了抗纖維化作用，我們感到令人鼓舞，并期待與肝病學(xué)界共享完整的結(jié)果。此外，在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論之前，我們計(jì)劃在NASH患者中啟動(dòng)selonsertib的3期臨床試驗(yàn)計(jì)劃。”