藥明康德合作伙伴，生物制藥公司Lexicon Pharmaceuticals宣布其SGLT1／SGLT2雙抑制劑在研新藥sotagliflozin在2期Tandem4臨床試驗(yàn)中達(dá)到了主要終點(diǎn)。接受12周sotagliflozin治療后，1型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（A1C）水平在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低。

胰島素是體內(nèi)由胰島β細(xì)胞制造，不斷地釋放進(jìn)入血液循環(huán)的蛋白分子。正常人每天血液中的胰島素水平能夠得到精確調(diào)節(jié)，以保持血糖水平恰到好處。1型糖尿病（原名胰島素依賴型糖尿?。┗颊咦陨聿荒墚a(chǎn)生胰島素，因此需要終身使用外源胰島素治療，否則將容易發(fā)生低血糖或酮癥酸中毒而危及生命。開(kāi)發(fā)創(chuàng)新型便捷口服藥物、有效調(diào)控1型糖尿病患者體內(nèi)的血糖濃度，對(duì)1型糖尿病群體來(lái)說(shuō)非常迫切及重要。

近年來(lái)，醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）有望成為治療糖尿病的藥物靶點(diǎn)。SGLT1主要負(fù)責(zé)胃腸道中葡萄糖的吸收，而SGLT2負(fù)責(zé)腎臟的葡萄糖重吸收。于是，發(fā)展SGLT1/SGLT2雙靶點(diǎn)抑制劑這一類(lèi)新型糖尿病藥物，有望為糖尿病的治療提供一個(gè)非胰島素依賴的途徑。

Lexicon是一家完全集成型的生物制藥公司，利用基于諾貝爾獎(jiǎng)獲得技術(shù)應(yīng)用基因科學(xué)的獨(dú)特研發(fā)方法，為患有嚴(yán)重慢性疾病的患者發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)藥物。通過(guò)其專(zhuān)有的Genome5000™技術(shù)平臺(tái)，Lexicon的科學(xué)家在過(guò)去20年中研究了近5000多種基因的作用和功能，并鑒定了100多種在一系列疾病中具有顯著治療潛力的蛋白質(zhì)靶標(biāo)。通過(guò)精確定位這些蛋白質(zhì)，Lexicon致力于創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)，安全有效地治療這些腫瘤學(xué)、糖尿病和新陳代謝領(lǐng)域的疾病。

使用Lexicon Pharmaceuticals特有基因?qū)W方法發(fā)現(xiàn)的sotagliflozin便是一種針對(duì)SGLT1和SGLT2的口服雙重抑制劑。Sotagliflozin已在先前研究被證明能有效改善1型糖尿病患者的血糖調(diào)控，同時(shí)降低他們進(jìn)餐時(shí)間對(duì)胰島素的依賴需要。

今年9月，Lexicon宣布了其首個(gè)重要3期臨床試驗(yàn)inTandem1的積極結(jié)果，在優(yōu)化胰島素的背景下使用sotagliflozin治療1型糖尿病患者。Lexicon正在進(jìn)行第二個(gè)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)inTandem2，預(yù)期在2016年12月獲得結(jié)果。Lexicon還正在與JDRF研究基金會(huì)在年輕1型糖尿病人中合作完成2期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)在年底前得到結(jié)果。第三個(gè)1型糖尿病的3期臨床試驗(yàn)inTandem3也正在全球范圍進(jìn)行，在約1400位任意胰島素治療背景患者中研究評(píng)估每日一次400毫克sotagliflozin或安慰劑治療，在隨機(jī)化之前未優(yōu)化胰島素。

inTandem4是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、劑量測(cè)定的2期臨床研究，在美國(guó)招募了141名1型糖尿病的患者，他們目前使用胰島素泵或多次日常注射治療，其A1C水平在進(jìn)入研究時(shí)為7.0％至10.0％。該四臂研究評(píng)價(jià)了三個(gè)劑量的sotagliflozin：75毫克、200毫克和400毫克，每天在第一頓飯之前服用一次。在隨機(jī)化之前存在兩周的磨合期，其中患者除了胰島素之外還接受了安慰劑。在磨合期結(jié)束后，患者被隨機(jī)分到三個(gè)sotagliflozin劑量組中之一或安慰劑組。隨機(jī)化后，可以在需要時(shí)調(diào)整胰島素劑量。在研究的四個(gè)臂中，隨機(jī)化時(shí)的平均基線A1C水平在7.95％至8.07％之間。

2期inTandem4研究的目的是確定Lexicon正在進(jìn)行的3期臨床研究中劑量選擇的適當(dāng)性，并且確定sotagliflozin在胃腸道中抑制SGLT1和腎臟中抑制SGLT2的雙重作用機(jī)制的次要終點(diǎn)。兩種在3期臨床中的sotagliflozin劑量，每天一次200毫克和400毫克，和安慰劑相比顯示出了降低A1C的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著臨床意義（分別為p<0.001和p=0.006）。經(jīng)sotagliflozin治療12周后，與基線相比患者在分別在75毫克、200毫克和400毫克劑量上平均降低A1C水平0.60％、0.84％和0.73％，而與安慰劑只減少了0.35％。此外，sotagliflozin還在其潛在雙重作用機(jī)制方面顯示出了多個(gè)一致性結(jié)果：包括餐后葡萄糖水平、尿葡萄糖排泄量、體重減輕及血壓降低。在本研究中，sotagliflozin一般耐受性良好。

“InTandem4 2期劑量范圍測(cè)定研究是我們預(yù)計(jì)在本季度出爐的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的第一項(xiàng)，”Lexicon的執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)療官Pablo Lapuerta醫(yī)學(xué)博士說(shuō)道：“我們對(duì)sotagliflozin可能給1型糖尿病患者帶來(lái)的潛在益處頗受鼓舞，特別是考慮到我們?cè)谶@項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察到的顯著有效血糖控制結(jié)果以及良好的重要安全參數(shù)。此外，我們還首次在1型糖尿病中證明了sotagliflozin可分化性雙重抑制SGLT1和SGLT2的重要作用機(jī)制。”