近日，尚永豐院士對FOX蛋白家族的轉(zhuǎn)錄因子FOXK2進(jìn)行了系統(tǒng)的功能和調(diào)控機(jī)制研究，揭示了其在乳腺癌發(fā)生中的角色及潛在的抑癌作用。

研究顯示，F(xiàn)OXK2可能在機(jī)體發(fā)育過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。另一方面，由于很多為正常發(fā)育所需的轉(zhuǎn)錄因子同樣與癌癥的發(fā)生有關(guān)。因此，研究者們把目光轉(zhuǎn)向了FOXK2與癌癥發(fā)生之間的可能聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXK2實(shí)為一轉(zhuǎn)錄抑制因子，可同時(shí)與多種轉(zhuǎn)錄輔阻遏物形成復(fù)合體，通過影響去乙酰化酶（HDAC）發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控作用。為了確定FOXK2究竟對哪些進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄調(diào)控，研究者們采用了ChIP-seq和RT-PCR等技術(shù)，以人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7為分析對象，在全基因組范圍內(nèi)進(jìn)行了系統(tǒng)性的篩查。

在基因名單中，HIF1b、VGFR、EZH2等參與腫瘤應(yīng)對缺氧環(huán)境反應(yīng)的組分，以及BCAS3、FOXC2、CUL4B參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化這一與癌細(xì)胞擴(kuò)散密切相關(guān)過程的組分尤其引人關(guān)注。上述過程均與乳腺癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散有著緊密聯(lián)系，且在癌變的狀態(tài)下可相互加強(qiáng)。如果FOXK2能夠下調(diào)這些基因的表達(dá)，那么FOXK2本身是否就因此有著一定的抑癌作用呢？

實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)FOXK2被敲除后，人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7和T-47D，以及正常的人乳腺上皮細(xì)胞系MCF-10A的增殖速率都會明顯加快，且細(xì)胞間連接減弱，表現(xiàn)出類似上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)。同時(shí)，對HDAC3、SIN3A、MTA3和CoREST等與FOXK2共同作用的輔阻遏物的敲除可起到類似的效果。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果更加證實(shí)了FOXK2這一潛在的致癌作用。當(dāng)FOXK2或其上述輔阻遏物被RNAi敲低后，被引入小鼠體內(nèi)的人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231的增殖和擴(kuò)散能力得到了顯著加強(qiáng)。

研究者發(fā)現(xiàn)，上述癌變的傾向是通過腫瘤耐缺氧反應(yīng)信號通路的顯著加強(qiáng)而導(dǎo)致的。缺氧誘導(dǎo)因子HIF1a和HIF1b所形成的異源二聚體是腫瘤耐缺氧反應(yīng)的主要激活因子，似乎與FOXK2是一對“死對頭”。一方面，F(xiàn)OXK2會下調(diào)HIF1a和HIF1b的轉(zhuǎn)錄，從而降低腫瘤對缺氧環(huán)境的適應(yīng)；另一方面，HIF1a和HIF1b一旦有了“出頭之日”，又會激活同樣被FOXK2抑制的EZH2，使后者反過來抑制FOXK2的轉(zhuǎn)錄，從而繼續(xù)強(qiáng)化腫瘤的耐缺氧反應(yīng)。

由此可見，F(xiàn)OXK2這一轉(zhuǎn)錄因子有著潛在的抑癌功能，這一結(jié)論在對人類樣本的分析中得到了進(jìn)一步支持。在對多名乳腺癌患者的樣品進(jìn)行分析后，研究者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXK2在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯偏低，且會隨著腫瘤的發(fā)展而進(jìn)一步降低。同時(shí)，多個(gè)乳腺癌患者數(shù)據(jù)庫中的信息也顯示，F(xiàn)OXK2的表達(dá)水平越高，患者的生存期也越長。不僅如此，研究者還發(fā)現(xiàn)雌激素受體ERα對FOXK2的表達(dá)有著促進(jìn)作用。與此相符的是，相比于ERα陰性的患者，ERα陽性乳腺癌患者的生存率更高且復(fù)發(fā)率更低。