針對罕見疾病的孤兒藥，雖然一般定價都很高，通常每個病人每年需要花費(fèi)20萬到50萬美元 ，且大多要終生服藥(急病變慢病)，但單一病種病人數(shù)量少市場小，想要成為重磅炸彈藥物并不是一件容易的事情。但是能在疾病領(lǐng)域獨(dú)占鰲頭，加上優(yōu)先審評、稅收抵免、免除審批費(fèi)用、臨床實驗資助和產(chǎn)品(美國)上市后7年的專營權(quán)等激勵措施，孤兒藥顯然即使無論對國際制藥巨頭們和新型生物技術(shù)公司而言，也是爭相占領(lǐng)的戰(zhàn)場。

今天就來談?wù)勎ㄒ簧习竦陌邢蛉梭w自我保護(hù)機(jī)制——補(bǔ)體系統(tǒng)的單抗Eculizumab (Soliris)。作為2007年FDA批準(zhǔn)的Alexion制藥公司的首個藥物，定價可高達(dá)每年$669,000 。如此昂貴的藥物不需要廣泛的病人人群就可以輕易達(dá)到重磅炸彈藥物銷量，但如何在極其罕見病中開辟市場，這過程中也是存在種種挑戰(zhàn)。

PNH為起點(diǎn)——First-in-class

從第一個適應(yīng)說起，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)，極其罕見而復(fù)雜。全球發(fā)病率為1-9/百萬，發(fā)病年齡多為25～45歲，女性患者似乎比男性多一點(diǎn)，但我國長庚醫(yī)院過去的較大規(guī)模報告中則以男性居多。有大約35%的PNH患者在診斷后五年內(nèi)死亡，診斷后的中位生存時間約為10到15年。該病雖為常染色體細(xì)胞突變后造成無遺傳傾向，但起病急驟、無從預(yù)防，患者患病后出現(xiàn)血管內(nèi)溶血，繼而引起血栓栓塞和器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥并導(dǎo)致患者喪失工作生活能力，并最終導(dǎo)致死亡。此前的治療措施主要是對癥治療，包括紅細(xì)胞輸血增加血紅蛋白，使用糖皮質(zhì)激素等，骨髓移植認(rèn)為能治愈，但需要供體且死亡風(fēng)險較高。缺乏既能對因控制溶血又降低死亡風(fēng)險針對PNH的藥物。

先看補(bǔ)體系統(tǒng)異常活化是如何導(dǎo)致PNH。補(bǔ)體系統(tǒng)包括激活環(huán)節(jié)和終端環(huán)節(jié)；前者主要是調(diào)理，增強(qiáng)抗原吞噬和免疫清除作用，包括3條信號通路：經(jīng)典通路、凝集素通路和旁路通路，都最終生成C3轉(zhuǎn)化酶復(fù)合物以調(diào)控血清中含量最高的補(bǔ)體成分C3裂解為C3a和C3b，但中間環(huán)節(jié)每條通路的蛋白質(zhì)缺失與相關(guān)疾病特異性有關(guān)，較為復(fù)雜。而后者始于C5裂解為炎癥介質(zhì)C5a和C5b，最終生成膜攻擊復(fù)合物(MAC)，引起紅細(xì)胞的裂解，產(chǎn)生血紅蛋白尿。

從此通路看出，PNH患者C3轉(zhuǎn)化酶和C5異常激活最終都會生成MAC，理論上抑制二者或抑制上游為最佳選擇，而Eculizumab只選擇靶向抑制C5，在避免終端環(huán)節(jié)激活，控制溶血的同時還保留激活環(huán)節(jié)的免疫保護(hù)和調(diào)節(jié)作用。游離C5也開始作為生物標(biāo)記物來更敏感的監(jiān)測終端環(huán)節(jié)抑制作用。但臨床發(fā)現(xiàn)大多使用Eculizumab的PNH患者因上游C3d在PNH紅細(xì)胞沉積，仍存在輕中度的血管外溶血現(xiàn)象。

雖仍存在風(fēng)險，但從Eculizumab在2006年完成的以TRIUMPH試驗被批準(zhǔn)上市，為期26周的治療期內(nèi)，49%的接受Eculizumab治療的患者在未輸血的情況下，衡量血管內(nèi)溶血的一個重要指標(biāo)血清LDH(乳酸脫氫酶)在一周內(nèi)減少了87% (P<0.001)，血紅蛋白水平持續(xù)穩(wěn)定。同時其他并發(fā)癥如血栓形成、腎功能、肺動脈高壓和輸血需求及生活質(zhì)量得到了很大改善。

Eculizumab從補(bǔ)體系統(tǒng)旁路通路被證明與PNH有關(guān)到PNH最終獲批用了20年的時間，產(chǎn)生于對PNH病理機(jī)制研究深入，和基于疾病受益風(fēng)險比平衡的C5靶點(diǎn)選擇，填補(bǔ)PNH這一危及生命疾病有效治療控制的空白，達(dá)到90%以上溶血控制率，作為PNH唯一標(biāo)簽藥迅速占領(lǐng)市場份額。

從PNH到aHUS——label extension

aHUS探索——局部濃度不同

Eculizumab的腳步并不止于PNH，發(fā)現(xiàn)另一發(fā)病機(jī)制與補(bǔ)體系統(tǒng)旁路途徑失調(diào)相關(guān)的疾病——Atypical hemolytic uremic syndrome (非典型溶血尿毒綜合征)，同樣極罕見病成人患病率為2/100萬，目前英國和日本診斷病例數(shù)各約為100-200名。雖導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化酶形成的基因各有不同，但最終都導(dǎo)致血管內(nèi)溶血性貧血、血小板減少。此前對于突變基因型不同的aHUS患者沒有標(biāo)準(zhǔn)治療，只有對癥支持治療、腎透析等，治療反應(yīng)因基因型而異，但大多預(yù)后較差，容易致死。

aHUS還有另一個重要的臨床特征——急性腎功能不全和其他主要器官同時衰竭，50%的患者會因此進(jìn)展至終末期腎臟疾病(ESRD)，病死率達(dá)25%，提示Eculizumab要提高aHUS患者的臨床獲益必須提在血液不充盈的腎、CNS等主要器官的血藥暴露量，已達(dá)到減少溶血的目的。從PNH試驗Eculizumab安全有效濃度范圍為35 -700 μg/mL。通過PK/PD模型增加局部主要器官血藥濃度考慮而模擬Eculizumab在aHUS患者的有效濃度范圍為50 -700 μg/mL，且在臨床試驗中探索而最終確定劑量調(diào)整。

擴(kuò)展人群——發(fā)病年齡不同

盡管根據(jù)FDA對于孤兒藥臨床藥理特殊人群部分可以豁免，但aHUS發(fā)病年齡整體呈年輕化，從1歲到15歲不等，兒童發(fā)病率為3.3/百萬，為了探索青少年和兒童aHUS患者最佳有效劑量，血藥濃度和游離C5水平以及溶血抑制的關(guān)系探索成了關(guān)鍵。

從成人aHUS患者試驗中得到的數(shù)據(jù)，左圖中Eculizumab血藥濃度與游離C5水平模型和右圖溶血水平檢測相比，Eculizumab最大抑制游離C5水平可達(dá)到93.5%，且在在50,100 和 150 μg/mL 濃度范圍內(nèi)，抑制作用持續(xù)增長和溶血控制同為81.5%，90.6% 和92.1%。再次證明游離C5水平作為生物標(biāo)記物的高敏感度。根據(jù)PK/PD模型結(jié)合青少年體重預(yù)測并最終在臨床試驗中確定未成年aHUS患者劑量調(diào)整。

相似的補(bǔ)體系統(tǒng)異?；罨膊≈嘘P(guān)注到不同的臨床特征和人群，從而優(yōu)化劑量以拓展同樣危及生命和治療空白的市場，從2008年開始第一個aHUS臨床試驗到2012年被批準(zhǔn)上市只用了4年時間。

成為重磅炸彈——Only label drug

將2個適應(yīng)癥成功上市花費(fèi)了15年和8億美元，但在第一個適應(yīng)癥PNH于2007年3月和6月美歐分別獲批后至2012年，銷售額以每年近40%的比例增長，接著2012年第二個適應(yīng)癥aHUS的正式進(jìn)入市場使Eculizumab正式加入重磅炸彈藥物10億美元銷售額行列。單價貴加長期服藥疾病控制使得其勢頭持續(xù)迅猛。

有意思的是作為兩個適應(yīng)癥的唯一標(biāo)簽用藥，根據(jù)Alexion官網(wǎng)公布的兩個適應(yīng)癥患者接受治療比例，由于aHUS新診斷比例和使用人群高于PNH，挑剔的NICE也在2015年支持其用于所有年齡段aHUS患者加入NHS醫(yī)保，使得市場機(jī)會大幅增加。

而接下來Eculizumab探索的適應(yīng)癥也是延續(xù)力爭成為唯一用藥的風(fēng)格，將在2017年第一季度向美國和歐盟提交Eculizumab治療難治重癥肌無力上市申請，難治型在重癥肌無力患者中占10-15%，雖2016年6月在后期試驗中中未達(dá)主要目標(biāo)，病人癥狀未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.0698) ，但目前市場這類人群缺乏有效用藥，所以還是很有機(jī)會被批準(zhǔn)。除此之外，獲得美國歐盟日本授予孤兒藥資格的Eculizumab用于神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的III期試驗(PREVENT study)將在2017年得到結(jié)果。

Eculizumab專利將在2019至2021年日歐美陸續(xù)到期，對于biosimilar的虎視眈眈，除適應(yīng)癥擴(kuò)展外，Alexion開發(fā)Eculizumab的第二代產(chǎn)品C5長效抑制劑ALXN1210 ，用于治療PNH和aHUS臨床試驗即將開始，不僅減少靜脈注射頻率，還可皮下注射，將提供持續(xù)和改善疾病控制，降低突破性溶血的風(fēng)險，并比Eculizumab更方便和具靈活性。