新聞事件

昨天安進(jìn)和合作者UCB公布了其骨質(zhì)疏松藥物romosozumab(Romo)一個(gè)叫做ARCH的三期臨床結(jié)果。雖然使用一年Romo、一年Fosamax比使用兩年Fosamax降低絕經(jīng)期婦女骨折頻率，達(dá)到試驗(yàn)一級(jí)和二級(jí)終點(diǎn)，但Romo增加30%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。受此影響，安進(jìn)股票下滑2.2%，其主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Radius上揚(yáng)7%。今天FDA公開了做了三年過山車的Neratinib的評(píng)審文件，結(jié)果好于投資者預(yù)期。雖然FDA表達(dá)了對(duì)腹瀉副作用的擔(dān)心，但肯定了Nera的療效，Puma上揚(yáng)40%。今天賽爾基因公布了其MS藥物ozanimod的第二個(gè)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。雖然oza比標(biāo)準(zhǔn)療法顯著降低復(fù)發(fā)率，但沒有減緩疾病惡化速度。賽爾基因股票下滑1%。

藥源解析

Romo中和一個(gè)叫做sclerostin信號(hào)蛋白的抗體，不僅抑制骨組織再吸收，而且加快骨組織形成。原來以為Sclerostin只有骨細(xì)胞分泌，但過去幾年發(fā)現(xiàn)心臟組織也對(duì)這個(gè)信號(hào)蛋白應(yīng)答，降低組織鈣化速度。這個(gè)靶點(diǎn)是通過基因?qū)W發(fā)現(xiàn)，sclerostin變異人群骨密度高于正常人，但因人群較小無法準(zhǔn)確考察心血管效應(yīng)。雖然骨質(zhì)疏松是威脅老年人的常見病(30-40%婦女絕經(jīng)后會(huì)有骨質(zhì)疏松)，但現(xiàn)在已有不少藥物，所以心血管這樣嚴(yán)重副作用是無法接受的。Romo撞線前摔倒令Radius的甲狀旁腺素相關(guān)蛋白類似物Tymlos成為短時(shí)間內(nèi)唯一的新藥。但這個(gè)藥物有動(dòng)物致癌風(fēng)險(xiǎn)，療效也局限于脊柱。另外Tymlos需要每天注射，還要和即將專利過期的同類藥物Forteo競(jìng)爭(zhēng)，日子也不好過。

最近的研究顯示sclerostin水平下降會(huì)增加透析患者心臟鈣化和死亡率，這可能是Romo毒性的來源之一。但此前Romo在一個(gè)7000多人的FRAME三期臨床試驗(yàn)并未顯示這個(gè)副作用。但那個(gè)試驗(yàn)對(duì)照是安慰劑，所以可能Romo無毒但Fosamax有心臟保護(hù)作用。不過因?yàn)閂ioxx的經(jīng)歷這個(gè)說法需要大量數(shù)據(jù)才能令人信服，另外FRAME的心血管事件發(fā)生率也低于ARCH。 這個(gè)事件也說明人體基因?qū)W這個(gè)最可靠的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)方式也有缺陷。

Neratinib是Puma從輝瑞收購一個(gè)HER1/HER2雙抑制劑，與葛蘭素的Tykerb類似，但是不可逆抑制劑。三年前Nera在一個(gè)叫做ExteNet的臨床試驗(yàn)中降低26%手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，令其股票幾分鐘暴漲3倍。但隨著這個(gè)藥物嚴(yán)重腹瀉副作用逐漸被公開，其前景逐漸被看衰。尤其是今年羅氏HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta的Aphinity三期臨床試驗(yàn)結(jié)果后，業(yè)界普遍認(rèn)為Nera難以與Perjeta競(jìng)爭(zhēng)。今天FDA的文件只是好于投資者預(yù)期，不一定說明周三專家組會(huì)支持Nera(雖然我認(rèn)為機(jī)會(huì)很大，一是因?yàn)镻erjeta還未批準(zhǔn)用于維持療法，二是二者的人群也不完全一樣)，更不能說明已經(jīng)逃脫P(yáng)erjeta的威脅。

Ozanimod和最近梯瓦失敗的Laquinimod療效十分類似，但Laquinimod的CONCERTO試驗(yàn)把疾病惡化作為一級(jí)終點(diǎn)，復(fù)發(fā)率作為二級(jí)終點(diǎn)，所以被認(rèn)為是個(gè)失敗試驗(yàn)。而Ozanimod的RADIANCE試驗(yàn)則相反，所以被認(rèn)為是成功。但是未能改善惡化速度令Ozanimod在現(xiàn)在擁擠的RRMS市場(chǎng)生存會(huì)有一定困難。

Romo的遭遇好比婚禮要開始了新郎說老家還有一房夫人，最為嚴(yán)重。雖然Nera遇到一個(gè)善解人意的婆家、Oza揚(yáng)長(zhǎng)避短地嫁入豪門，但這兩個(gè)藥物以后日子也不好過?，F(xiàn)在的新藥研發(fā)仍然是一地雞毛。