塞來昔布，一個(gè)以目標(biāo)結(jié)構(gòu)為設(shè)計(jì)基礎(chǔ)的“COX-2特異性抑制劑”， 作為全球首款選擇性非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs，Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)，成功解決了傳統(tǒng)非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥胃腸損傷方面的難題，被喻為“里程碑式的突破”。

1、基本信息

通用名：塞來昔布;Celecoxib;

品牌藥商品名：Celebrex;西樂葆

化學(xué)名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡挫-1-基]苯磺酰胺

CAS號(hào)：169590-42-5

分子式：C17H14F3N3O2S

分子量：381.37

制造商： Pfizer

FDA批準(zhǔn)時(shí)間：1998.12.31

上市劑型、規(guī)格：膠囊，50mg、100mg、200mg、400mg

適應(yīng)癥：骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(含成人及2歲以上兒童)，成人急性疼痛;家族性腺瘤息肉病(FAP)

2、研發(fā)歷程

2.1 NSAIDs家族百年歷程

2.2 塞來昔布的心路歷程

1990年Needleman提出COX存在兩種異構(gòu)體假說：基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶(COX-1)和誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶(COX-2)。

1998年根據(jù)COX理論研制了三個(gè)昔布類COX-2抑制劑：Pfizer的塞來昔布(西樂葆)和帕瑞昔布(特耐)，MSD的羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))。

塞來昔布最初由G.D.Searle&Co公司開發(fā)，此公司后被法瑪西亞公司所收購(gòu)，2002年輝瑞公司又以600億美元收購(gòu)法瑪西亞公司，使得塞來昔布成為輝瑞公司的專利產(chǎn)品。

2001.1，塞來昔布獲CFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市，作為國(guó)內(nèi)唯一的COX-2抑制劑，廣泛應(yīng)用于急、慢性骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛和治療。

2004.9.27，MSD的APPROVe研究突亮紅燈，出現(xiàn)羅非昔布全球被緊急撤市事件。隨后FDA組織30位專家參加聯(lián)合咨詢委員會(huì)會(huì)議，圍繞這個(gè)問題討論了整整3天，最終投票表決允許Celebrex繼續(xù)留在市場(chǎng)。

根據(jù)多起心血管不良反應(yīng)，F(xiàn)DA發(fā)起了對(duì)昔布類藥物全面停用與藥物安全性核查。2004.12.17 FDA發(fā)布關(guān)于一項(xiàng)COX-2抑制劑西樂葆臨床試驗(yàn)暫停的聲明：“由于其他NSAIDs沒有進(jìn)行過類似的長(zhǎng)期研究，這些藥物是否存在心血管風(fēng)險(xiǎn)是未知的”。

2005.2，F(xiàn)DA資助的涉及140萬(wàn)患者的Graham試驗(yàn)研究表明：布洛芬、萘普生、小劑量羅非昔布(≤25mg)的心血管風(fēng)險(xiǎn)分別是西樂葆的1.26倍、1.36倍和1.47倍。

心血管風(fēng)波之后，美國(guó)國(guó)家癌癥研究院申辦塞來昔布腺瘤預(yù)防試驗(yàn)—APC試驗(yàn)，平均用藥33個(gè)月，400mg的心血管事件數(shù)15/685 (2.2%)，800mg的事件數(shù)為20/671 (3%)。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)發(fā)言人Roger：“這個(gè)研究中使用西樂葆劑量是用于常規(guī)止痛劑量的2-4倍，已經(jīng)有很多令人興奮的科學(xué)數(shù)據(jù)顯示它可能減少癌癥”。

與APC試驗(yàn)同期的兩項(xiàng)長(zhǎng)期試驗(yàn)：①PreSAP(自發(fā)息肉狀腺瘤預(yù)防試驗(yàn))：與安慰劑對(duì)照，連續(xù)服用西樂葆最長(zhǎng)達(dá)3年未現(xiàn)差異;②ADAPT試驗(yàn)：與安慰劑對(duì)比，西樂葆未顯示增加風(fēng)險(xiǎn)。

2005.4，F(xiàn)DA正式將非甾體抗炎藥分為選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs兩類。

2006年全球平均每月開具100萬(wàn)份塞來昔布處方，平均每月有15萬(wàn)余名患者開始服用塞來昔布。

2006.10.12，CFDA又批準(zhǔn)西樂葆新的適應(yīng)癥—治療成人急性疼痛。

2009.6，Astellas與Pfizer日本分公司表示選擇性COX-2抑制劑Celecox的補(bǔ)充適應(yīng)癥在日本獲得了批準(zhǔn)。

2013.3.5，西樂葆獲得USPTO授予再公告專利，從而將其在這款藥物上的獨(dú)家營(yíng)銷權(quán)延長(zhǎng)一年半至2015.12.2。

2016.11，Pfizer主席兼首席執(zhí)行官Ian Read公布了一項(xiàng)前瞻性、長(zhǎng)期非劣效性臨床試驗(yàn)PRECISION結(jié)果：“納入24081例患者，旨在評(píng)估西樂葆(塞來昔布)與處方劑量布洛芬和萘普生在治療OA/RA患者慢性疼痛時(shí)的心血管安全性，我們對(duì)這一里程碑式研究的結(jié)果十分滿意。這項(xiàng)研究表明，接受處方劑量塞來昔布、布洛芬或萘普生治療的患者的心血管事件發(fā)生率近似，這有力地駁斥了長(zhǎng)久以來長(zhǎng)期服用西樂葆可導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加這一觀念。”

(數(shù)據(jù)來源：非甾體抗炎藥研究進(jìn)展)

3、全球市場(chǎng)銷售情況

西樂葆一上市，就開啟了抗炎鎮(zhèn)痛藥物新時(shí)代，銷售額迅速攀升，2004年西樂葆全球銷售額達(dá)33億美元，但MSD萬(wàn)絡(luò)的緊急撤市影響了整個(gè)昔布類藥物，令西樂葆2005年銷售額下降接近50%。FDA召開的咨詢委員會(huì)明確了所有NSAIDs都有類似的心血管風(fēng)險(xiǎn)，Celebrex的銷售也在短暫下滑后，穩(wěn)步走出低谷。至2014年12月仿制藥的上市，才真正沖擊了西樂葆的銷售額。

(數(shù)據(jù)來源：Pfizer公司財(cái)報(bào))

4、專利分析

4.1 化合物專利

a)因兒科用藥延長(zhǎng)6個(gè)月至2014.5.30屆滿。

b) ‘068專利，1994.11.14申請(qǐng)，1998.6.2授權(quán)，根據(jù)美國(guó)在1995.6.8簽定的《烏拉圭回合談判協(xié)議法》，其專利到期日以申請(qǐng)日+20年或者授權(quán)日+17年取其時(shí)間長(zhǎng)為準(zhǔn)，即該專利到期日為1998.6.2+17=2015.6.2。因兒科用藥延長(zhǎng)6個(gè)月至2015.12.2屆滿。

c) USRE44048E為‘068專利的再公告專利(Reissue Patent)，該專利覆蓋了Celebrex活性成分塞來昔布治療骨關(guān)節(jié)炎和其它獲準(zhǔn)適應(yīng)癥的方法，該專利糾正了輝瑞原始專利中有關(guān)藥物活性成份用于治療疾病時(shí)所謂的技術(shù)缺陷，先前一項(xiàng)專利主張的這些方法在2008年曾經(jīng)被一家聯(lián)邦上訴法院判決為無效。這項(xiàng)補(bǔ)發(fā)專利使化合物專利的保護(hù)期限由2014.5.30延長(zhǎng)至2015.12.2。2014.3.12，弗吉尼亞東區(qū)法院支持被告，裁決RE44048專利違反再公告條例，宣判RE44048專利因顯而易見的重復(fù)授權(quán)而無效。輝瑞隨之上訴，2015.6.23，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院支持區(qū)法院關(guān)于RE44048因顯而易見的重復(fù)授權(quán)而無效的判決。

4.2 制劑組合物專利

a) 2007.2.12放棄專利權(quán)(Abandonment)。

b) 2009.11.27放棄專利權(quán)。

c) 2014.10.20放棄專利權(quán)。

d) 2017.1.24修改權(quán)利要求1，2-8不變，9-25取消。

e) 根據(jù)PCT進(jìn)入中國(guó)，2004.6.23授權(quán)，2013.6.17復(fù)審委下達(dá)無效宣告請(qǐng)求審查決定書(第20787號(hào))：宣告專利權(quán)全部無效。根據(jù)專利法“宣告無效的專利權(quán)視為自始即不存在”，即宣告無效的專利從授權(quán)開始就沒有法律約束力，而不是自被宣告無效后才失去法律效力。

f) 上述中國(guó)專利的分案申請(qǐng)，2007.2.14授權(quán)，2012年6.6肖剛對(duì)該專利提無效，2012.7.4北京普祿德醫(yī)藥對(duì)專利提無效;2014.5.14復(fù)審委下達(dá)無效宣告請(qǐng)求審查決定書(第22576號(hào))：宣告專利權(quán)部分無效，權(quán)利要求1-16、18-20不具備創(chuàng)造性，予以無效;權(quán)利要求17維持有效。即該專利只保護(hù)了膠囊劑的組合物，含65-85wt%的塞內(nèi)昔布及其他藥物賦形劑。

4.3 晶型專利

a) 該專利保護(hù)了塞來昔布I型晶型：具有在3256cm-1和3356cm-1處有峰的紅外光譜，并且具有162.8℃的熔點(diǎn)。

b) 因延長(zhǎng)297天保護(hù)至2021.9.24。

c) 2010.1.27未繳年費(fèi)終止。

d) 該專利保護(hù)了塞來昔布結(jié)晶抑制劑復(fù)合物，能有效減少無定形向結(jié)晶性轉(zhuǎn)化，包含的塞來昔布為無定形。

e) 延長(zhǎng)45天保護(hù)至2021.1.30。

f) 2013.2.13未繳年費(fèi)終止。

4.4 新用途專利

a) 該專利保護(hù)了塞來昔布作為COX-2抑制劑，用于治療和預(yù)防腫瘤，因兒科用藥延長(zhǎng)至2018.4.14。

4.5 小結(jié)

(1)塞來昔布化合物專利權(quán)利要求1保護(hù)了化合物通式，其權(quán)利要求4即為塞來昔布。在美國(guó)和中國(guó)皆已屆滿終止。

(2)制劑組合物專利：美國(guó)專利前三個(gè)繼續(xù)申請(qǐng)案已放棄，第四個(gè)繼續(xù)申請(qǐng)案目前因修改權(quán)利要求項(xiàng)只保留了1-8項(xiàng)。目前還處于審查階段。中國(guó)同族專利保護(hù)了藥物組合物，每個(gè)劑量單位包含10-1000mg的塞內(nèi)昔布顆粒，與藥物賦形劑組成致密混合物，塞內(nèi)昔布顆粒的粒徑最大范圍D90低于200μm。母案被宣告專利權(quán)全部無效，分案只維持權(quán)利要求17，即該專利只保護(hù)了膠囊劑的組合物，含65-85wt%的塞內(nèi)昔布及其他藥物賦形劑。

(3)兩個(gè)晶型專利，保護(hù)了I晶型和無定形，其美國(guó)專利皆處于有權(quán)狀態(tài)，中國(guó)專利都因未繳年費(fèi)終止。

(4) Orange Book所羅列的用途專利，治療和預(yù)防腫瘤疾病，將于2018.4.14到期，該專利沒有申請(qǐng)其他同族專利。

5、FDA批準(zhǔn)情況

塞來昔布于1998.12.31在美國(guó)批準(zhǔn)上市，目前NDA文號(hào)有2個(gè)，ANDA文號(hào)有11個(gè)，劑型為膠囊劑，具體如下表所示。

6、首仿TEVA的PIV及上市之路

2004.1.6，TEVA通知Pfizer，已向FDA提交ANDA (100mg/200mg/400mg)。

2004.2.19，Pfizer向美國(guó)新澤西區(qū)法院起訴TEVA侵權(quán)專利。

2006.11.13，長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月的審訊結(jié)束。

2007.3.20，區(qū)法院判定‘823、‘165、‘068三個(gè)專利有效、可執(zhí)行，判TEVA侵權(quán)。TEVA隨后向美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院上訴。

2008.3.7，上訴法庭宣判‘068專利因重復(fù)授權(quán)(double-patenting)而無效，同時(shí)無效‘165專利的一條權(quán)利要求，但支持‘823和‘165專利的其他權(quán)利要求。這一決定使得TEVA在2014.5之前不得在美上市仿制藥。

2008.4.3，TEVA通知Pfizer，關(guān)于藥物的50mg劑量向FDA提交一份ANDA的修正頁(yè)。

2012.4，TEVA獲得FDA的臨時(shí)批準(zhǔn)(50mg/100mg/200mg/400mg)。

2013.3.5，Pfizer在美國(guó)弗吉尼亞東區(qū)法院起訴Actavis 、Apotex、Lupin、Mylan和TEVA侵犯了新近授權(quán)的一份再公告專利USRE44048E。

2014.3.12，弗吉尼亞東區(qū)法院支持被告，裁決RE44048專利違反再公告條例，宣判RE44048專利因顯而易見的重復(fù)授權(quán)而無效。隨后Pfizer向美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院上訴。

2014.4.17，Pfizer和TEVA達(dá)成一致意見：TEVA可以在2014.12上市仿制藥。

2014.5.30，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了TEVA的ANDA (50mg/100mg/200mg/400mg)，TEVA獲得(100mg/200mg/400mg) 180天的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

2014.12，TEVA在美國(guó)上市50mg/100mg/200mg/400mg膠囊劑。

2015.6.23，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院支持區(qū)法院關(guān)于RE44048因顯而易見的重復(fù)授權(quán)而無效的判決。

7、展望

心血管風(fēng)波后，Pfizer投入超過5億美元進(jìn)行的PRECISION研究，讓醫(yī)生和患者都更加明確了塞來昔布治療關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。隨著專利到期，仿制藥的大量上市，此舉將惠及更多的關(guān)節(jié)炎患者。

2016年5月美國(guó)斯克里普斯研究所(TSRI)佛羅里達(dá)校區(qū)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，塞來昔布可在動(dòng)物模型中減緩一種特殊腫瘤的增長(zhǎng)速度，并指出可能對(duì)其他類型的腫瘤也有相同的作用。這位現(xiàn)代非甾體抗炎藥之王，或許能在抗癌之路上發(fā)揮意外的力量，讓我們心存敬畏之心拭目以待。