雄激素受體(androgen receptor，AR)屬于核受體(nuclear receptor)超家族，該超家族成員眾多，但在脊椎動物中只存在5種，即黃體酮受體、雌激素受體、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體。AR包含919種氨基酸，位于人類X染色體(q11-12)的DNA序列編碼。AR由四個結(jié)構(gòu)域組成：氮端結(jié)合域(N-terminal domain，NTD)、DNA結(jié)合域(DNA binding domain，DBD)、C末端結(jié)合域(C-terminal ligandbinding domain，LBD)和鉸鏈區(qū)(Hinge region，H)(圖1)。

圖1 雄激素受體結(jié)構(gòu)(來源:Future Med. Chem.2016,8,765-788)

臨床實驗表明，給予前列腺癌(Prostate cancer，PCa)病人外源性雄激素會導(dǎo)致患者的病情加重；若通過切除睪丸，降低患者體內(nèi)雄激素水平則會使病情緩解，這表明雄激素對前列腺癌的發(fā)展有重要影響。由于雄激素在前列腺和前列腺癌的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，因此AR成為治療PCa的重要靶點。

AR拮抗劑或稱抗雄激素藥物，是通過抑制AR，阻斷雄激素發(fā)揮相應(yīng)生物活性，達(dá)到治療效果。體外實驗證實，AR拮抗劑能抑制前列腺細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡。早期前列腺癌患者在應(yīng)用AR拮抗劑進(jìn)行治療后，前列腺特異抗原水平降低，整體表現(xiàn)為前列腺體積減小、癥狀有不同程度的減輕、患者生存時間延長等。

AR拮抗劑與前列腺癌細(xì)胞內(nèi)的雄激素受體結(jié)合，影響睪酮及雙氫睪酮對受體的激活作用。AR拮抗劑根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可分為甾體類與非甾體類兩種。甾體類AR拮抗劑的代表藥物為醋酸環(huán)丙孕酮(Cyproterone Acetate)，與雄激素結(jié)構(gòu)相似，該類藥物包含一個甾體骨架，以確保能夠結(jié)合到受體上。甾體類AR拮抗劑大多存在肝臟毒性、干擾性欲、心血管系統(tǒng)副作用，且治療效率較低，從而限制了此類藥物臨床應(yīng)用。非甾體類AR拮抗劑種類較多，如比卡魯胺、恩雜魯胺等。因非甾體類AR拮抗劑抗雄激素的活性較好，不存在甾體類藥物的激素樣副作用，所以在臨床上更為常用。本文將對上市及在研非甾體類AR拮抗劑進(jìn)行簡單梳理。

上市及臨床在研非甾體類AR拮抗劑

目前，總共查詢到上市非甾體類AR拮抗劑4個，臨床在研10個，具體信息如下表：

Flutamide

氟他胺是第一個非甾體AR拮抗劑，1967年由Schering Plough公司合成，起初用于抑菌劑，后偶然發(fā)現(xiàn)其AR拮抗劑作用。1983年歐洲首次上市，1989年美國上市。該藥本身沒有抗雄性激素活性，它是一個前體藥物，其抗雄性激素活性是由于其代謝物2-羥基氟他胺所致。氟他胺體外抗AR活性Ki值為1275nM，2-羥基氟他胺為55nM。2-羥基氟他胺目前也正進(jìn)行前列腺癌治療藥物的II期臨床研究階段。

Nilutamide

非甾體AR拮抗劑尼魯米特用于前列腺癌的治療，能與雄激素受體結(jié)合而無雄激素作用，從而阻斷雄激素與這些受體結(jié)合，起到抗雄激素作用，其體外抗AR活性IC50值為412nM。本品對雌性激素、孕激素和糖皮質(zhì)激素受體基本無作用，因此減少了其他激素類副作用。尼魯米特是氟他胺結(jié)構(gòu)類似物，為此類第二個上市藥物。

Bicalutamide

比卡魯胺與氟他胺、尼魯米特一齊被稱為第一代非甾體AR拮抗劑，和尼魯米特一樣，比卡魯胺也是源于氟他胺結(jié)構(gòu)優(yōu)化產(chǎn)生，其體外抗AR活性IC50值為160nM。該藥由英國帝國化學(xué)工業(yè)有限公司(Imperial Chemical Industries)科學(xué)家于1982年發(fā)現(xiàn)，并在1995年在歐美國家上市銷售。比卡魯胺已在全球80多個國家上市銷售，是前期應(yīng)用最廣泛的前列腺癌治療藥物。由于其出色的安全性和有效性，比卡魯胺被列入WHO基本藥物目錄。

Enzalutamide

恩雜魯胺為第二代非甾體AR拮抗劑，其抗AR的效應(yīng)比比卡魯胺強數(shù)倍，體外抗AR活性IC50值為36nM。2012年FDA批準(zhǔn)恩雜魯胺用于用治療已擴散或復(fù)發(fā)的晚期男性去勢耐受前列腺癌。研究證明恩雜魯胺能夠競爭性結(jié)合AR的配體結(jié)合域，并抑制AR向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，同時也能抑制AR協(xié)同蛋白及AR與DNA的結(jié)合。

與第一代非甾體AR拮抗劑一樣，恩雜魯胺也是源于氟他胺結(jié)構(gòu)母核優(yōu)化而得。恩雜魯胺是對AR有高度親和力的先導(dǎo)化合物RU59063進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造及優(yōu)化獲得的理想藥物分子。

Apalutamide

Apalutamide(又名ARN-509)是由Aragon制藥研發(fā)的一款小分子第二代非甾體AR拮抗劑，其體外抗AR活性IC50值為16nM。強生在2013年8月完成10億美元(6.5億美元預(yù)付款，3.5億美元里程金)收購Argon公司，獲得了后者主打的前列腺癌藥物Apalutamide，作為對自己前列腺癌產(chǎn)品線的補充。

Apalutamide是第二代雄激素受體拮抗劑，與恩雜魯胺具有相同的作用機制，且結(jié)構(gòu)也較為相似，在I/II期研究中顯示了良好的前景，目前處于III期臨床階段。

Darolutamide

Darolutamide(又名ODM-201)由Orion原研，后與拜耳共同研發(fā)的非甾體AR拮抗劑，用于治療去勢抵抗性前列腺癌。目前處于III期臨床階段。該藥物體外抗AR活性IC50值為26nM。

Proxalutamide

普克魯胺(Proxalutamide，又名GT0918)是蘇州開拓藥業(yè)開發(fā)的AR拮抗劑，是基于恩雜魯胺結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的新型化合物。該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與恩雜魯胺相比較有了多處改變。與恩雜魯胺及比卡魯胺相比，普克魯胺體外AR靶向活性更高。該藥物目前處于II期臨床階段。

TRC-253

非甾體AR拮抗劑TRC-253為恩雜魯胺類似物，由Janssen公司發(fā)現(xiàn)，后授權(quán)TRACON Pharmaceuticals公司進(jìn)行全球開發(fā)，現(xiàn)處于II期臨床階段。

ONC1-13B

ONC1-13B是由Alla Chem研發(fā)的AR拮抗劑，體外抗AR活性IC50值為30nM，為恩雜魯胺類似物?，F(xiàn)處于臨床II期，用于治療前列腺癌。

EPI-001

Essa Pharma開發(fā)的AR拮抗劑類前列腺治療藥物EPI-001，目前正在進(jìn)行II期臨床研究。EPI-001阻斷AR NTD的反式激活，與AF-1區(qū)域相互作用，抑制與AR的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，并減少AR與雄激素效應(yīng)元件在靶基因上的相互作用。在LNCaP細(xì)胞中，EPI-001抑制雄激素依賴性和雄激素不依賴性(OCM-誘導(dǎo)的)細(xì)胞增殖，同時EPI-001也會作為PPAR-γ調(diào)節(jié)劑，導(dǎo)致雄激素受體表達(dá)和活性被抑制，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長。

APC-100

APC-100最初由Colby Pharmaceutical研發(fā)，之后授權(quán)給Adamis Pharmaceuticals?，F(xiàn)處于臨床II期，用于治療前列腺癌。

SHR-3680

SHR-3680由江蘇恒瑞研發(fā)，處于臨床II期，用于治療前列腺癌。暫未查詢到結(jié)構(gòu)相關(guān)信息。

TAS-3681

TAS-3681是由Taiho Pharmaceutical研發(fā)的AR拮抗劑類治療藥物，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，處于I期臨床。

HC-1119

HC-1119系成都海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的前列腺癌藥物，屬于AR拮抗劑，能在靶組織內(nèi)與AR結(jié)合，阻斷二氫睪丸素與AR結(jié)合，抑制靶組織攝取睪丸素，從而起到抗雄激素和抑制前列腺癌細(xì)胞增長的作用。HC-1119現(xiàn)由成都海創(chuàng)藥業(yè)和海思科共同開發(fā)，目前處于I期臨床階段。

展望

前列腺癌(PCa)是男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在歐美國家，導(dǎo)致男性死亡的腫瘤中，PCa排在前三位。非甾體AR拮抗劑避免了之前甾體類AR拮抗劑常見的激素樣毒副作用，擴展了臨床應(yīng)用。目前共有十余個非甾體AR拮抗劑上市及在研，其中氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特為第一代非甾體AR拮抗劑，恩雜魯胺為第二代產(chǎn)品。已上市非甾體類AR拮抗劑主要缺陷為：由于AR突變?nèi)菀装l(fā)生，長期使用此類產(chǎn)品后容易產(chǎn)生耐藥性，甚至使拮抗劑變?yōu)榧觿?。隨著眾多新的非甾體類AR拮抗劑出現(xiàn)，以及對上述缺陷的關(guān)注，后續(xù)此靶點藥物開發(fā)將越發(fā)成熟。

參考資料：

1.W Gao，CE Bohl，JT Dalton. Chemistry and Structural Biology of Androgen Receptor.Chem.Rev. 2005，105，3352-3370;

2.M Zuo，X Xu，T Li，etal.Progress in the mechanism and drug development of castration-resistant prostate cancer. Future Med. Chem.2016，8，765-788;

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4.藥渡數(shù)據(jù)；

5.Thomson Reuters Cortellis數(shù)據(jù)。