一半以上的癌癥患者接受化療，即讓患病組織接受高劑量輻射來(lái)殺死癌細(xì)胞。但是由于存在一種被稱作輻射誘導(dǎo)旁觀者效應(yīng)（radiation-induced bystander effect, RIBE）的現(xiàn)象，即接受輻射的細(xì)胞釋放出的化學(xué)信號(hào)能夠運(yùn)行一段距離從而破壞未接受輻射的健康細(xì)胞，很多患者遭受脫發(fā)、疲勞和皮膚問題等副作用。有研究提示著這種旁觀者效應(yīng)可能也使得靶細(xì)胞抵抗化療。

圖片來(lái)自Nature, doi:10.1038/nature23284  

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)清華大學(xué)、福建農(nóng)林大學(xué)、中國(guó)臺(tái)灣長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院、美國(guó)科羅拉多大學(xué)博爾德分校和日本科學(xué)技術(shù)振興機(jī)構(gòu)的研究人員闡明了RIBE背后的精確機(jī)制，鑒定出接受輻射的細(xì)胞釋放的一種蛋白和該蛋白影響健康細(xì)胞的途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2017年7月19日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects”。最終，他們希望這可能導(dǎo)致人們開發(fā)出患者在接受化療之前能夠服用的藥物。

論文通信作者、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心的薛定（Ding Xue）教授說(shuō)，“抑制RIBE允許醫(yī)生一石二鳥。我們可能讓放療對(duì)健康細(xì)胞的不好影響最小化，與此同時(shí)增強(qiáng)化療對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力。”

這項(xiàng)開展了9年的研究利用一種透明的大約由1000個(gè)細(xì)胞組成的秀麗隱桿線蟲作為一種模式生物來(lái)研究這種旁觀者效應(yīng)發(fā)揮作用。

首先，為了確信RIBE在秀麗隱桿線蟲中發(fā)生，這些研究人員讓一群線蟲接受輻射，隨后獲取這些線蟲細(xì)胞分泌的物質(zhì)，并且往這些物質(zhì)中加入健康的線蟲。這些一度健康的線蟲開始表現(xiàn)出增加的胚胎死亡和其他的RIBE跡象。

這些研究人員隨后系統(tǒng)性地利用旨在破壞蛋白、DNA和RNA的試劑處理這些物質(zhì)以便確定哪種可能是關(guān)鍵的化合物和在RIBE中發(fā)揮作用。當(dāng)這些物質(zhì)利用降解蛋白的蛋白酶進(jìn)行處理時(shí)，接觸這些物質(zhì)的秀麗隱桿線蟲并不表現(xiàn)出RIBE跡象。

一旦發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致RIBE的化合物是蛋白，這些研究人員利用一種被稱作質(zhì)譜的技術(shù)確定這些物質(zhì)中存在的哪些蛋白發(fā)揮作用。一種被稱作CPR-4的蛋白，即人組織蛋白酶B（cathepsin B）的線蟲版本，作為一種主要候選蛋白出現(xiàn)了。已知組織蛋白酶B是幾種癌癥的一種生物標(biāo)志物。

這些研究人員研究了哪種生物通路能夠讓CPR-4表示從未接受輻射的健康線蟲細(xì)胞中的變化。他們鑒定出一種由胰島素樣生長(zhǎng)因子受體DAF-2介導(dǎo)的通路。

為了證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，他們讓缺乏編碼CPR-4或缺乏編碼DAF-2的線蟲頭部接受輻射，這種旁觀者效應(yīng)減弱了，但在線蟲體內(nèi)其他地方的細(xì)胞仍然保持健康。

這項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)一個(gè)被稱作p53的腫瘤抑制基因可能在RIBE中發(fā)揮作用，促進(jìn)接受輻射的線蟲細(xì)胞產(chǎn)生更多的破壞性的CPR-4蛋白。

薛定教授說(shuō)，“這基本上是首次完整地研究動(dòng)物中的RIBE背后的作用因子和機(jī)制。”他希望在未來(lái)與其他研究人員的合作鑒定出其他的RIBE因子和機(jī)制，和協(xié)助開發(fā)抑制它們的藥物。

他說(shuō)，“我們對(duì)這些發(fā)現(xiàn)感到激動(dòng)人心，而且認(rèn)為它們可能對(duì)患者以及對(duì)輻射防護(hù)和輻射安全產(chǎn)生廣泛的影響。”

原標(biāo)題：Nature：我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶B調(diào)節(jié)輻射誘導(dǎo)旁觀者效應(yīng)，有望改善化療結(jié)果