在一項(xiàng)新的研究中，來自中國科學(xué)院上海藥物研究所、上?？萍即髮W(xué)和美國文安德爾研究所等研究機(jī)構(gòu)的研究人員首次揭示出一種被稱作視紫紅質(zhì)的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)合到一種被稱作抑制蛋白（arrestin）的信號分子上時(shí)的組分細(xì)節(jié)。視紫紅質(zhì)和抑制蛋白是身體復(fù)雜的細(xì)胞通信網(wǎng)絡(luò)中的兩種至關(guān)重要的蛋白分子。這項(xiàng)新的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步改進(jìn)了2015年發(fā)表在Nature期刊上的一項(xiàng)研究（Nature, doi:10.1038/nature14656）：首次描述了這兩種蛋白分子結(jié)合在一起時(shí)的結(jié)構(gòu)。此外，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也解答了一個(gè)長期存在的問題，這可能導(dǎo)致人們開發(fā)出更加有效的同時(shí)具有更少副作用的藥物來治療心力衰竭、癌癥等疾病。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors”。論文通信作者為中國科學(xué)院上海藥物研究所VARI/SIMM研究中心主任徐華強(qiáng)（H. Eric Xu）教授。徐華強(qiáng)教授也是2015年的那篇Nature論文的通信作者。

徐華強(qiáng)教授說，“我們的改進(jìn)的結(jié)構(gòu)就像是一張路線圖，里面填充著更多的細(xì)節(jié)和地理特征。多年來，這個(gè)領(lǐng)域試圖解答抑制蛋白如何精確地與GPCR相互作用。我們希望我們的研究提供的關(guān)于視紫紅質(zhì)的這個(gè)答案將促進(jìn)人們開展新的研究和設(shè)計(jì)更好的藥物，以便最終讓全世界的患者受益。”

GPCR是一組最為龐大的細(xì)胞表面受體，通過與抑制蛋白或其他的被稱作G蛋白的信號分子結(jié)合，傳遞數(shù)不清的生物學(xué)功能（包括生長和激素調(diào)節(jié)）所需的至關(guān)重要的信號。這些特征與它們在細(xì)胞表面上的位置使得它們成為有吸引力的藥物靶標(biāo)。據(jù)估計(jì)，當(dāng)前大約30%的市場上銷售的藥物靶向GPCR。

論文共同作者、文安德爾研究所副教授Karsten Melcher博士說，“鑒于抑制蛋白和G蛋白介導(dǎo)不同的細(xì)胞反應(yīng)，開發(fā)僅激活這兩種通路中的一種的藥物可能讓患者產(chǎn)生更少的副作用。我們的改進(jìn)的結(jié)構(gòu)提供的新見解可能有助設(shè)計(jì)這些新的藥物。”

為了確定他們的改進(jìn)的結(jié)構(gòu)，Xu實(shí)驗(yàn)室高級研究員Edward Zhou博士利用改進(jìn)的軟件重新分析了2015年那項(xiàng)研究中收集的22000多張圖片。他們揭示出視紫紅質(zhì)表面上的三種之前隱藏的被稱作磷酸基的分子組分和抑制蛋白表面上的三種相對應(yīng)的起著停泊站作用的口袋。這些磷酸基（被稱作磷酸化編碼）的特定排列是視紫紅質(zhì)結(jié)合到抑制蛋白上所必需的。一旦這兩者結(jié)合完成，這種相互作用就啟動一系列復(fù)雜的通信，從而調(diào)節(jié)著體內(nèi)的生物學(xué)功能。

文安德爾研究所研究生Parker de Waal說，“一個(gè)大的問題是‘如果這種情形在視紫紅質(zhì)和抑制蛋白中發(fā)生，那它在所有GPCR中發(fā)生嗎？’我們的結(jié)果表明這些磷酸化編碼---這些特定的磷酸基排列---在大多數(shù)GPCR中全部或部分地發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)有助巧妙地解決這個(gè)領(lǐng)域長期存在的一個(gè)問題：為何某些GPCR要比其他的GPCR更好地結(jié)合抑制蛋白？這個(gè)問題如今能夠根據(jù)磷酸化編碼的存在加以解釋。”

用來探究這些磷酸化編碼在已標(biāo)注的GPCR數(shù)據(jù)中的發(fā)生率的工具并不存在，因此de Waal構(gòu)建出一種新的工具，即PhosCoFinder。該工具允許徐華強(qiáng)課題組快速地尋找所有已知的GPCR和預(yù)測潛在的磷酸化編碼。

不出所料，他們發(fā)現(xiàn)在825種GPCR中，PhosCoFinder掃描的一半以上的GPCR在它們的羧基尾巴上含有磷酸化編碼。他們也發(fā)現(xiàn)在剩下的大多數(shù)GPCR上含有磷酸化編碼，然而，這些磷酸化編碼位于它們的羧基尾巴之外的區(qū)域，這可能影響了這些GPCR結(jié)合抑制蛋白的方式。徐華強(qiáng)教授說，下一步就是研究這些發(fā)現(xiàn)是否適合于所有的GPCR和與抑制蛋白相互作用的其他細(xì)胞表面蛋白。

原標(biāo)題：Cell：上海藥物研究所徐華強(qiáng)課題組鑒定出G蛋白偶聯(lián)受體招募抑制蛋白的磷酸化編碼