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今天FDA批準(zhǔn)了Ironwood的復(fù)方痛風(fēng)藥物Duzallo。這是 Zurampic（通用名lesinurad）和別嘌呤醇的固定劑量組合。Duzallo是一日一次口服藥物，有200毫克Zurampic加200或300毫克別嘌呤醇兩個劑量。這個審批是根據(jù)臨床試驗中Duzallo與同時分別使用Zurampic和別嘌呤醇藥代性質(zhì)等同，而聯(lián)合使用Zurampic和別嘌呤醇比單獨使用別嘌呤醇尿酸控制在6毫克/分升的人數(shù)幾乎翻倍。據(jù)預(yù)測Duzallo峰值銷售約3億美元。

藥源解析

痛風(fēng)是世界最大的風(fēng)濕病，也算是一種常見的代謝疾病，至少有1500萬病人。近年來隨著生活方式的改變和人口老齡化痛風(fēng)發(fā)病有上升趨勢。痛風(fēng)不僅癥狀明顯，而且近年來發(fā)現(xiàn)高尿酸可能增加其它代謝疾病和心血管疾病風(fēng)險，因此痛風(fēng)兼具常見病和?？撇√卣?，潛在市場很大。

Lesinurad是尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，主要抑制URAT1。是由Ardea Biosciences偶然發(fā)現(xiàn)（是一個HIV藥物的主要代謝產(chǎn)物，意外發(fā)現(xiàn)能降尿酸），2012年被AZ以12.6億美元收購。這個機理和市場上已有的黃嘌呤氧化酶抑制劑機理正交，可以聯(lián)合用藥。但2015年Lesinurad在一個叫做CRYSTAL的三期臨床錯過一級終點。病人使用200毫克或400毫克Lesinurad與武田的非布索坦（80毫克）聯(lián)用和單獨使用非布索坦比較，只有400毫克組顯示尿酸控制在5毫克/分升以下的人數(shù)統(tǒng)計顯著超過對照組，而準(zhǔn)備報批的200毫克劑量沒有顯示附加療效。400毫克組雖然顯示附加療效，但也有腎毒性。

痛風(fēng)是機理相對清楚的慢性疾病，血液尿酸濃度超過6毫克/分升的溶解度其單鈉鹽會在關(guān)節(jié)析出，從而造成炎癥。急性發(fā)作一般使用非甾體抗炎藥，而長期治療需要降尿酸。別嘌呤醇早在60年代就批準(zhǔn)上市，當(dāng)時批準(zhǔn)的劑量是300毫克。過去50年世界人口的體重有較大增長，現(xiàn)在實際治療中一般使用400毫克，最高可以使用900毫克，所以擊敗300毫克別嘌呤醇有點勝之不武。與單獨使用別嘌呤醇比加入Lesinurad雖然能控制更多病人的尿酸水平，但并沒有減少痛風(fēng)發(fā)病頻率，當(dāng)然這也可能是觀測時間不夠。

Duzallo雖然是個新藥，但只是與分別服用Zurampic和別嘌呤醇效果等同，所以附加價值有限。今天剛公布FDA批準(zhǔn)Duzallo后Ironwood股票上揚7%，但很快下滑2%，最后以基本不動收盤。Lesinurad后期臨床主要由AZN開發(fā)，但CRYSTAL失敗后把美國權(quán)益賣給Ironwood、歐洲權(quán)益賣給Grünenthal，顯然對其商業(yè)前景不看好。在現(xiàn)在這個支付環(huán)境下開發(fā)與分別使用單方等同的復(fù)方組合雖然成本不高、但回報同樣有限。