組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶異常表達會導致組蛋白甲基化模式失衡并廣泛促進人類癌癥的發(fā)生發(fā)展。自2000年第一個組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶Suv39h1被發(fā)現(xiàn)后，至今已有50多個賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶被確證，其中G9a（也被稱作KMT1C或者EHMT2）是第二個被報道的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶。研究發(fā)現(xiàn)，在人類多種器官來源的腫瘤細胞中均有G9a表達的上調(diào)，而相應抑制G9a則可抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，由此G9a抑制劑的研發(fā)引起了人們的關(guān)注。但目前關(guān)于G9a在腫瘤生長與轉(zhuǎn)移中的作用具體機制遠未得以闡明，阻礙了該類抑制劑的開發(fā)。

中國科學院上海藥物研究所丁健課題組、耿美玉課題組近年來一直在探索G9a在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。前期的工作表明，G9a在臨床結(jié)直腸腫瘤組織中顯著高表達，干擾或抑制G9a能誘導DNA雙鏈斷裂的發(fā)生，并伴隨細胞衰老的發(fā)生，顯著抑制結(jié)直腸癌細胞體內(nèi)外生長，且該類抑制劑與臨床結(jié)直腸癌的一線化療藥物伊立替康具有協(xié)同抗腫瘤作用。

此次研究人員利用基因芯片，首次發(fā)現(xiàn)G9a通過影響鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控蛋白的表達改變?nèi)橄侔┘毎蔫F穩(wěn)態(tài)，進而影響乳腺癌的生長。機制研究結(jié)果揭示，G9a與轉(zhuǎn)錄因子YY1和組蛋白去乙酰化酶HDAC1形成轉(zhuǎn)錄抑制復合物共同作用于在細胞鐵穩(wěn)態(tài)維持中起重要作用的亞鐵氧化酶（hephaestin， HEPH）的啟動子區(qū)，抑制該蛋白表達，進而使細胞內(nèi)亞鐵離子含量上調(diào)，促進乳腺癌生長。研究人員進一步與中山醫(yī)院合作，利用臨床乳腺癌組織芯片以及公共數(shù)據(jù)庫進行分析，結(jié)果顯示，低表達HEPH與患者不良預后相關(guān)，而同時高表達G9a且低表達HEPH的病人的總生存期縮短則更顯著。

該研究工作揭示了HEPH表達受G9a調(diào)控的詳細機制，為G9a在乳腺癌發(fā)展中的作用提供了新的解釋，也為該類抑制劑的可能臨床應用提供了有力支持。研究結(jié)果也首次揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶對鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)控，這不僅有助于闡明其在腫瘤領域中的作用，也為其在其它鐵代謝失調(diào)相關(guān)疾病中的應用提供了可能，同時也證實鐵代謝失衡在腫瘤發(fā)展中的重要作用。

該研究成果于8月17日在線發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communication）。研究工作得到了國家自然科學基金委項目的資助。

原標題：Nature Communication：揭示組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a促進乳腺癌發(fā)展機制