1. JICR：突破！科學(xué)家鑒別出開發(fā)新型流感疫苗藥物的潛在靶點(diǎn)！

doi：10.1089/jir.2017.0032

最近，一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際雜志Journal of Interferon & Cytokine Research (JICR)上的研究報(bào)告中，來自加拿大多倫多大學(xué)的研究人員通過研究揭示了NS1蛋白抑制機(jī)體應(yīng)對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)的分子機(jī)制，NS1是A型流感病毒（甲型流感病毒）產(chǎn)生的一種特殊蛋白質(zhì)。

文章中，研究人員表示，對(duì)缺失NS1蛋白的A型流感病毒進(jìn)行工程化操作或許就能夠幫助開發(fā)出一種減毒活疫苗，并且還能夠開發(fā)出新型的抗病毒藥物來靶向作用NS1蛋白。相關(guān)研究題為“Interactions Between NS1 of Influenza A Viruses and Interferon-α/β： Determinants for Vaccine Development”。

甲型流感病毒是一種常見且最容易發(fā)生變異的流感病毒，病毒基因變異后能夠感染人類，感染者的癥狀主要表現(xiàn)為高熱、咳嗽、流涕、肌肉疼痛等；研究者Ben Wang表示，這項(xiàng)研究中，我們檢測(cè)了人類機(jī)體抵御諸如病毒等感染性因子的第一道防御機(jī)制，即干擾素α/β（IFNα/β）的反應(yīng)。同時(shí)研究人員還研究了干擾素α/β對(duì)A型流感病毒復(fù)制的影響，以及NS-1抑制機(jī)體擾素α/β產(chǎn)生的機(jī)制，研究者認(rèn)為，利用擾素α/β或潛在阻斷NS-1的活性或許能夠幫助開發(fā)抵御A型流感病毒感染的新型療法。

最后雜志主編Ganes C. Sen博士點(diǎn)評(píng)道，流感病毒如今依然是引發(fā)人類發(fā)病率和死亡率上升的主要原因，本文研究結(jié)果對(duì)于科學(xué)家們后期開發(fā)抵御諸如流感病毒等多種病毒的新型療法提供了新的思路和研究線索。

2. mbio：新型疫苗能夠提高流感治療精準(zhǔn)性

DOI: 10.1128/mBio.00669-17

最近一項(xiàng)研究開發(fā)出了新型的抵抗季節(jié)性流感的疫苗，這一技術(shù)或許能夠加快起效的速率以及為流感病毒感染提供更好的保護(hù)。

幾十年來，疫苗生產(chǎn)者們利用雞蛋生產(chǎn)流感病毒毒株用于疫苗接種。然而，由于人類流感疫苗變異速率過快，因此生產(chǎn)的疫苗難以滿足實(shí)際的需求，保護(hù)效果也不佳。

對(duì)此，來自杜克大學(xué)的研究者們開發(fā)出了一種方法，能夠讓人類流感病毒在生增殖過程中不發(fā)生變異，從而使得生產(chǎn)出的疫苗能夠在較短的時(shí)間范圍內(nèi)對(duì)靶標(biāo)產(chǎn)生較高的親和力。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在《mBio》雜志上。

“我們解決的這一問題，是所有疫苗相關(guān)工作者們都不得不承認(rèn)的現(xiàn)實(shí)問題，即疫苗毒株在雞蛋中生產(chǎn)的過程中會(huì)發(fā)生突變”，該文章的通訊作者，來自杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Nicholas S. Heaton博士說道：“這一研究能夠幫助生產(chǎn)出更廉價(jià)且更高效的病毒毒株”。

流感病毒一直以來的預(yù)防效果都不理想，這主要是由于流感病毒變異過快。每年WHO都會(huì)下發(fā)通知，告訴大眾當(dāng)年的流行毒株的基因型，從而有利于當(dāng)季疫苗的合理開發(fā)。然而，由于追蹤流行性病毒需要幾個(gè)月的時(shí)間，而病毒在這一過程中往往還會(huì)發(fā)生變異，因此開發(fā)出的疫苗效果仍不佳。

此外，由于病毒入侵人類細(xì)胞所識(shí)別的受體與其在雞蛋中生長(zhǎng)時(shí)使用的受體并不一樣，因此其表面的HA蛋白的特征也會(huì)發(fā)生改變。因此，Heaton等人試圖開發(fā)新型病毒毒蛛，使其既能夠在雞蛋中生長(zhǎng)，也能夠產(chǎn)生具有保護(hù)性的HA蛋白。為了達(dá)到這一目的，作者將兩種不同的HA蛋白在同一毒株中表達(dá)。

小鼠試驗(yàn)結(jié)果表明，這種“二價(jià)”的病毒能夠起到與單價(jià)病毒相當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)效果。此外，對(duì)于人類特異性HA蛋白來說，病毒在雞蛋中生產(chǎn)的過程中均沒有發(fā)生任何突變。

當(dāng)然，該技術(shù)目前離實(shí)踐還存在一定的距離，但研究者們希望能夠?yàn)?017-2018年的流感疫情起到積極的保護(hù)作用。

3. Science：重大突破！構(gòu)建出急性和慢性HCV感染小鼠模型，為開發(fā)丙肝疫苗鋪平道路

doi:10.1126/science.aal1962

俗話說，一分的預(yù)防勝于十分的治療。就丙肝病毒（HCV）感染導(dǎo)致的丙型肝炎而言，它可能更是如此。全世界將近有7100萬丙型肝炎患者，這種疾病如果不加以治療的話，就可能導(dǎo)致肝硬化和肝癌。

原因在于這種疾病沒有表現(xiàn)出外在的跡象，而且80%以上的患者未被診斷出。因此，盡管一種有效的治愈方法確實(shí)存在，但是最需要的還是一種第一時(shí)間就阻止感染的疫苗。

幾十年來，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)病毒學(xué)教授Charlie Rice一直在努力開發(fā)這種疫苗；事實(shí)上，他之前的一項(xiàng)研究導(dǎo)致開發(fā)出一種治愈HCV感染的方法，這種方法在2015年首次面世。但是他的研究和這個(gè)領(lǐng)域因缺乏能夠被用來研究HCV與免疫系統(tǒng)之間的相互作用的動(dòng)物模型而受到阻礙。

如今，Rice和他的同事們發(fā)現(xiàn)一種在嚙齒類動(dòng)物中模擬這種疾病的方法。在一項(xiàng)新的研究中，他們描述了他們?nèi)绾伟l(fā)現(xiàn)一種與HCV存在密切親緣關(guān)系的病毒，該病毒能夠感染大鼠和小鼠。他們發(fā)現(xiàn)這種新的動(dòng)物模型再現(xiàn)人丙型肝炎的很多特征，這一突破應(yīng)當(dāng)加快HCV疫苗研究。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月14日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Mouse models of acute and chronic hepacivirus infection”。

一項(xiàng)突破

全世界的科學(xué)家們嚴(yán)重依賴動(dòng)物模型來研究人類疾病。論文第一作者、Rice實(shí)驗(yàn)室研究員Eva Billerbeck解釋道，“我們需要利用動(dòng)物觀察這種疾病在一段時(shí)間后的進(jìn)展情況和監(jiān)控免疫系統(tǒng)如何作出反應(yīng)。這對(duì)HCV是不可行的，這就使得我們的研究非常困難。”

問題在于HCV是一種高度特異性的病毒，僅感染人類和黑猩猩。這意味著科學(xué)家們必須依賴來自被感染者的血液樣品和肝活組織樣品來研究這種疾病。這些有限的并不常見的樣品僅提供關(guān)于這種疾病如何進(jìn)展的部分信息，并且使得很難測(cè)試新的疫苗。

不過，在2014年，一項(xiàng)意想不到的突破出現(xiàn)了。當(dāng)在研究感染紐約市街道上常見大鼠的病原體時(shí)，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)教授Ian Lipkin發(fā)現(xiàn)了一種與HCV屬于相同病毒科的嚙齒類動(dòng)物肝炎病毒。Lipkin和他的同事Amit Kapoor快速地與Rice實(shí)驗(yàn)室分享了這種病毒，希望它能夠讓他們構(gòu)建出這種疾病的嚙齒類動(dòng)物版本。

急性和慢性HCV感染小鼠模型

對(duì)很多現(xiàn)代生物學(xué)研究而言，小鼠是優(yōu)選的動(dòng)物模型，而且一系列遺傳工具和技術(shù)使得開展機(jī)制上的研究成為可能。Rice和他的團(tuán)隊(duì)著手探究了這種大鼠病毒是否也能夠感染小鼠。他們從大鼠中分離出這種肝炎病毒，然后讓標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室小鼠接觸這種病毒。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)成功了：這些小鼠產(chǎn)生一種模擬著人HCV感染很多特征的肝炎病毒感染。

不過也有一種顯著不同之處。Billerbeck解釋道，“在丙型肝炎患者中，HCV感染有兩種結(jié)果。起初，它是急性感染，一小部分患者會(huì)從這種感染中完全康復(fù)過來。然而，大多數(shù)患者進(jìn)展到慢性感染，若不接受治療，這種疾病將繼續(xù)影響他們。”Rice和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)具有健康免疫系統(tǒng)的小鼠經(jīng)歷急性感染，隨后康復(fù)過來，而免疫缺陷的小鼠產(chǎn)生慢性感染，即便在恢復(fù)它們的免疫系統(tǒng)之后，也是如此。

如今，這些研究人員正在利用他們的新的動(dòng)物模型闡明HCV感染如何進(jìn)展和理解人體如何作出反應(yīng)。Rice說，“這項(xiàng)研究將有助揭示肝臟感染機(jī)制、病毒清除機(jī)制和疾病機(jī)制。隨著我們努力開發(fā)和測(cè)試能夠有助最終根除全世界HCV感染的疫苗，這應(yīng)當(dāng)是被證明是有價(jià)值的。”

4. Cell：寨卡病毒疫苗保護(hù)小鼠胎兒免受感染

doi:10.1016/j.cell.2017.06.040

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）、華盛頓大學(xué)圣路易斯分校醫(yī)學(xué)院和德克薩斯大學(xué)加爾維斯敦醫(yī)學(xué)分部等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)在懷孕期間給雌性小鼠接種寨卡病毒疫苗能夠保護(hù)它們的正在發(fā)育的胎兒免受感染和出生缺陷。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年7月13日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Vaccine Mediated Protection Against Zika Virus-Induced Congenital Disease”。論文通信作者為華盛頓大學(xué)圣路易斯分校醫(yī)學(xué)院醫(yī)科教授Michael S. Diamond博士、NIH旗下國(guó)家過敏與傳染病研究所研究員Theodore C. Pierson博士和德克薩斯大學(xué)加爾維斯敦醫(yī)學(xué)分部生物化學(xué)與分子生物學(xué)教授Pei-Yong Shi博士。

盡管利用動(dòng)物模型開發(fā)疫苗取得快速的有希望的進(jìn)展，但是這項(xiàng)研究是首次證實(shí)潛在的疫苗能夠保護(hù)胎兒免受感染。

Shi說，“在這項(xiàng)研究中，我們首次在一種小鼠模型中證實(shí)在懷孕期間給母鼠注射兩種不同的潛在疫苗會(huì)阻止它們的胎兒感染上寨卡病毒?；谶@些數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為還必須在人體中評(píng)估這些疫苗阻止出生缺陷的能力。”

盡管寨卡病毒感染通常導(dǎo)致健康的成年人和兒童出現(xiàn)溫和的癥狀，或者不會(huì)導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)，但是正在發(fā)育的胎兒患上頭小畸型（microcephaly）和其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)給全世界帶來健康危險(xiǎn)。感染上寨卡病毒但從沒有表現(xiàn)出任何疾病癥狀的女性在懷孕后可能仍然生下頭小畸型的嬰兒。

在懷孕之前，這些雌性小鼠接受這兩種潛在疫苗中的一種疫苗的接種，隨后在它們的懷孕期間讓它們接觸寨卡病毒。Shi和同事們很少或幾乎沒有發(fā)現(xiàn)寨卡病毒在接受疫苗接種的懷孕小鼠（包括它們的胎盤）中或在它們的胎兒體內(nèi)存在的證據(jù)。

Shi說，“具有能夠保護(hù)懷孕的女性和她們的未出生的嬰兒的寨卡病毒疫苗將會(huì)改善在寨卡病毒流行的區(qū)域避免出生缺陷和其他影響的公共衛(wèi)生行動(dòng)。”

5. The Lancet：淋病疫苗開發(fā)或見曙光

doi:10.1016/S0140-6736(17)31449-6

近日，來自新西蘭的研究人員報(bào)告，一種保護(hù)人們有效抵御性傳播疾病—淋病疫苗的開發(fā)或許距離我們又近了一步。這或許是一大好消息，因?yàn)槟壳把芯咳藛T并沒有有效的療法來幫助有效控制淋病的傳播和發(fā)展，而抗生素是唯一可用的療法，但如今耐藥性的淋病病原體淋病奈瑟球菌已經(jīng)出現(xiàn)了。

來自?shī)W克蘭大學(xué)的研究者Helen Petousis-Harris表示，盡管我們付出了大量努力，但在臨床上淋病疫苗的開發(fā)已經(jīng)有100多年沒有發(fā)展了，如今我們發(fā)現(xiàn)了一種新型疫苗能夠防止三分之一的人群被感染；雖然距離完美還很遙遠(yuǎn)，但至少這給研究者了一個(gè)正確的方向。這種名為MeNZB的疫苗，在2004至2006年間能夠有效控制新西蘭腦膜炎的流行，如今已經(jīng)不再使用了，但被認(rèn)為能夠提供針對(duì)淋病免疫反應(yīng)的疫苗抗原卻包含在最近開發(fā)的4CmenB疫苗中，該疫苗目前在很多國(guó)家中正在使用。研究者發(fā)現(xiàn)，接種MeNZB疫苗的人們相比不接種的人們而言感染淋病的可能性較低（41%vs51%）。

Petousis-Harris表示，我們觀察發(fā)現(xiàn)，淋病發(fā)病率的下降似乎和使用腦膜炎球菌B類疫苗直接相關(guān)，而且這種疫苗的確能夠在很長(zhǎng)一段時(shí)間里幫助機(jī)體有效抵御淋病，接種人群中大約有三分之一都被保護(hù)了。如果考慮諸如種族、性別等因素后，研究者發(fā)現(xiàn)，接種疫苗能夠降低個(gè)體淋病患病率高達(dá)31%；研究者認(rèn)為，如果能夠開發(fā)出一種新型疫苗抵御多種引發(fā)淋病的病原體，那么這對(duì)于改善人們的健康或許至關(guān)重要。

由于當(dāng)前耐藥菌株的出現(xiàn)，研究人員迫切需要開發(fā)出一種能夠真正發(fā)揮作用的疫苗，這項(xiàng)研究中，研究人員在一項(xiàng)較大的免疫計(jì)劃中收到了100萬名接受MeNZB疫苗人群的相關(guān)信息，同時(shí)研究者收集年齡在15-30歲被診斷為淋病或感染衣原體的人群的相關(guān)數(shù)據(jù)，所有個(gè)體都能夠獲得MeNZB疫苗的接種，相關(guān)數(shù)據(jù)來自新西蘭11個(gè)診所，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Lancet上，文章中，研究者對(duì)1.5萬名個(gè)體進(jìn)行了分析，其中有超過1200名個(gè)體患有淋病，超過1.24萬名個(gè)體感染了衣原體，而其中1000名個(gè)體均患上了上述兩種疾病。

如今開發(fā)能夠有效抵御淋病的新型疫苗非常困難，比如水痘、麻疹、腮腺炎等疾病，如果感染了上述疾病，我們機(jī)體就會(huì)天然對(duì)其產(chǎn)生免疫力，這也就是為何疫苗能夠成功抵御疾病的機(jī)制；然而對(duì)于淋病而言，即便感染了這種疾病也不會(huì)讓機(jī)體產(chǎn)生免疫力，這就使得疫苗開發(fā)變得非常困難。來自華盛頓大學(xué)的研究者Hunter Handsfield并不認(rèn)為這項(xiàng)研究結(jié)果能夠足以讓人們接種疫苗來減少感染淋病的機(jī)會(huì)，他指出，這種疫苗或許并不能用來控制淋病，后期研究人員還需要進(jìn)行更為深入的研究來探索淋病疫苗開發(fā)之路。

6. Immunity：重大進(jìn)展！開發(fā)出最優(yōu)的HIV疫苗遞送模式

doi:10.1016/j.immuni.2017.05.007

HIV已不再占據(jù)頭條新聞，這主要是因?yàn)榭鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物的成功開發(fā)已將HIV病毒感染導(dǎo)致的艾滋?。ˋIDS）轉(zhuǎn)化為一種慢性的可控制的疾病。然而，當(dāng)前在全世界大約0.367億名HIV感染者中，僅約一半的人能夠獲得控制這種病毒所需的藥物。與此同時(shí)，新的HIV感染率持續(xù)保持在非常高的水平，這突出強(qiáng)調(diào)了需要開發(fā)一種預(yù)防性疫苗。然而，幾十年來，人們都不能夠成功地開發(fā)出一種有效的HIV疫苗。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)斯克里普斯研究所（TSRI）和拉荷亞過敏癥與免疫學(xué)研究所（La Jolla Institute for Allergy and Immunology）的研究人員證實(shí)優(yōu)化HIV疫苗遞送模式和時(shí)間安排在誘導(dǎo)一種臨床前模式動(dòng)物產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年6月20日的Immunity期刊上，論文標(biāo)題為“Elicitation of Robust Tier 2 Neutralizing Antibody Responses in Nonhuman Primates by HIV Envelope Trimer Immunization Using Optimized Approaches”。論文通信作者為拉荷亞過敏癥與免疫學(xué)研究所疫苗開發(fā)部門教授Shane Crotty和斯克里普斯研究所教授Dennis R. Burton博士。

這些最新的發(fā)現(xiàn)是十幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)多年來潛心地開發(fā)、改進(jìn)和研究忠實(shí)地模擬在HIV病毒表面上發(fā)現(xiàn)的一種蛋白刺突物的人工蛋白三聚體取得的成果。

這些重組蛋白三聚體（他們稱之為SOSIP）在早前的較為小型的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中是不可靠的。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（特別是恒河猴）被認(rèn)為是用于HIV疫苗研究的最為合適的臨床前模式動(dòng)物，這是因?yàn)樗鼈兊拿庖呦到y(tǒng)與人類免疫系統(tǒng)最為相似。

論文共同第一作者、Crotty實(shí)驗(yàn)室研究員Colin Havenar-Daughton博士解釋道，“這些動(dòng)物的免疫反應(yīng)并不是非常強(qiáng)健的，而且一些動(dòng)物一點(diǎn)都不會(huì)作出反應(yīng)。這就讓人產(chǎn)生極大的擔(dān)憂：在人體臨床試驗(yàn)中，這種免疫原不會(huì)觸發(fā)所有人一致性地產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。”

在可靠地誘導(dǎo)一種中和抗體免疫反應(yīng)的努力中，這些研究人員并肩地測(cè)試了多種蛋白三聚體變體和疫苗接種方案以便確定最佳的疫苗遞送策略。

這項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)在很大程度上得益于這些研究人員在之前的一項(xiàng)研究中獲得的發(fā)現(xiàn)：通過細(xì)針穿刺獲取淋巴結(jié)樣品，他們觀察到濾泡輔助T細(xì)胞協(xié)助指導(dǎo)產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞成熟。在皮下而不通過更加常見的肌肉注射進(jìn)行疫苗接種，以及在每隔8周而不是更加常見的4～6周進(jìn)行疫苗接種，會(huì)在所有的這些動(dòng)物中可靠地誘導(dǎo)強(qiáng)勁的功能性免疫反應(yīng)產(chǎn)生。

在給非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)行SOSIP疫苗接種后，利用一種滲透泵在兩周的時(shí)間內(nèi)緩慢地釋放這種HIV疫苗會(huì)導(dǎo)致迄今為止測(cè)量出的最高的中和抗體滴度。盡管滲透泵并不是一種實(shí)用的疫苗遞送方法，但是它們反映了一個(gè)重要的觀點(diǎn)。論文第共同一作者、Burton實(shí)驗(yàn)室研究生Matthias Pauthner說，“依賴于我們?nèi)绾巫⑸湟呙纾虿煌囊呙缃臃N途徑產(chǎn)生的差異遠(yuǎn)比我們預(yù)期中的要大。如今，我們能夠?qū)⑽覀兊陌l(fā)現(xiàn)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)之中。”

7. European Heart Journal：新型疫苗可有效降低膽固醇，抵抗心血管疾病的發(fā)生

DOI: 10.1093/eurheartj/ehx260

根據(jù)最近一項(xiàng)研究，一類用于降低血液中膽固醇含量，緩解脂肪過高引發(fā)的動(dòng)脈血管過窄的疫苗類藥物在小鼠水平的試驗(yàn)結(jié)果良好，目前正準(zhǔn)備進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。

該文章發(fā)表在最近一期的《European Heart Journal》雜志上，這一研究首次證明該疫苗能夠在遺傳修飾的小鼠中誘導(dǎo)抗PCSK9的抗體的產(chǎn)生。PCKS9是一類酶，主要作用是阻止低密度脂蛋白的清除。

血液中低密度脂蛋白膽固醇含量的升高，一方面是由于遺傳因素，另一方面是由于飲食以及生活習(xí)慣。這一癥狀會(huì)導(dǎo)致患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增高。目前，由于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的心血管疾病的死亡幾率已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了感染性疾病。一些藥物，例如他汀類，能夠起到降低低密度脂蛋白的效果，但需要經(jīng)常性的服用，而且在一些患者中還會(huì)出現(xiàn)副作用。目前剛剛得到批準(zhǔn)的降低膽固醇的藥物是靶向PCSK9的單克隆抗體。該藥物效果顯著，但缺點(diǎn)在于維持周期較短，因此用藥成本較高 。

最近發(fā)表的這一文章則表明AT04A疫苗，在給小鼠皮下注射之后，能夠降低因攝入高脂飲食而產(chǎn)生的動(dòng)脈粥樣硬化癥狀。此外，該疫苗所誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體水平能夠在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)維持較高水平。

PCSK9由肝臟產(chǎn)生，它能夠鎖住膽固醇受體，從而降低其清除低密度脂蛋白膽固醇的能力。注射疫苗之后，AT04A能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的阻斷性PCSK9抗體，因此LDL膽固醇受體的活性得到上調(diào)。

2015年，奧地利維也納大學(xué)開始了相關(guān)的I期臨床試驗(yàn)，檢測(cè)了AT04A疫苗在健康人中的毒性與活性，相關(guān)結(jié)果預(yù)期于今年年底完成。