近日，一位來自“淋巴瘤之家”微信公號的版主發(fā)文稱：一些參加PD-1抑制劑臨床試驗的病友，皮膚出現(xiàn)血管瘤并對血管瘤表示出困擾和擔憂，特別是參加了恒瑞PD-1臨床試驗的病友，出現(xiàn)血管瘤癥狀較多，部分受試者已經(jīng)因此退組。

近八成臨床受試者現(xiàn)血管瘤癥狀

江蘇恒瑞醫(yī)藥，是國內(nèi)創(chuàng)新藥企代表，2015年該公司PD-1項目SHR-1210在尚未上市前就有償許可給美國Incyte公司，收益2500萬美元首付外加7.7億美元總額里程金，即當SHR-1210項目每完成一個重要研究進展，Incyte就會從7.7億美元中拿出一定比例作為項目進度款支付。

從國內(nèi)看來，恒瑞雖然是國內(nèi)第2家提交PD-1藥物臨床申請的企業(yè)，但在開發(fā)進度上較為領(lǐng)先。據(jù)生物探索統(tǒng)計，截至2017年4月，其PD-1藥品SHR-1210有9項臨床研究正在進行，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、晚期肝癌、晚期食管癌等適應癥，有2項III期研究，4項II期研究，3項I期研究，合計入組1319例患者。

事實上，恒瑞PD-1抑制劑作為新型治療藥物，目前國內(nèi)還未上市，對其臨床試驗也都在進行中。在今年ASCO（美國臨床腫瘤學會）上，一篇《Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名患者不良反應情況，有79.3%的受試者出現(xiàn)反應性毛細血管瘤癥狀。

臨床試驗的退出，分為研究者實施退出和受試者主動退出兩種。前者是受試者在試驗中出現(xiàn)符合方案規(guī)定的中止標準，比如重要器官功能異常、藥物過敏反應、病情加重或嚴重不良反應需停止試驗藥物治療退出試驗；后者則是在療效不佳、不能耐受不良反應、希望采取其他治療方法或無任何理由主動退出。

“免疫調(diào)節(jié)非常復雜，免疫檢查點可能很多，腫瘤細胞很聰明地繞過檢查點，從旁路進行增殖和轉(zhuǎn)移，所以PD-1藥物雖然對很多腫瘤患者有很好治療效果，但確有個別病人在使用PD-1藥物之后可能出現(xiàn)腫瘤爆發(fā)性生長或第二腫瘤癥狀，這一點在臨床上已經(jīng)觀察到。”北京朝陽醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師李燕郴這樣解釋出現(xiàn)的毛細血管瘤不良反應。

“在臨床試驗中提出退組，是受試者的合法權(quán)益。”李燕郴介紹，一個臨床試驗過程中會出現(xiàn)一些沒有預估到的情況，或者出現(xiàn)指標已偏離臨床試驗所能保障的安全范圍，都會使受試者出組。作為受試者，臨床試驗中不愿繼續(xù)試驗，對治療效果不滿意或接受不了不良反應、無理由想退組，可以隨時自愿退出。

不過，美國食藥監(jiān)局（FDA）對PD-1藥物帶來腫瘤爆發(fā)性生長副作用做出相關(guān)預警，但并沒有撤銷對于PD-1藥物的臨床試驗，這就要求醫(yī)生在推薦藥物給病人的時候要采取更加慎重的態(tài)度。

臨床退組法律規(guī)范仍處空白地帶

目前，我國尚無針對人體藥物試驗直接的法律法規(guī)及臨床試驗受試者權(quán)益的保護法，臨床試驗受試者權(quán)益保護主要依據(jù)三方面。

首先，參照國際標準模式，根據(jù)《世界醫(yī)學大會赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學研究國際道德指南》這些框架性文件對涉及人體對象醫(yī)學研究的道德進行約束。其次，國家衛(wèi)計委和國家食藥監(jiān)總局頒布《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》行政法規(guī)，對受試者權(quán)益保障做出相關(guān)規(guī)定。

上述文件和規(guī)范，除臨床受試者擁有生命健康權(quán)、隱私權(quán)外，還擁有自我決定權(quán)，必須受試者本人知情同意，包括自愿退組等問題。此外，還有知情權(quán)，即進入臨床試驗前有權(quán)了解藥物可能的有利影響和不利影響；獲得賠償權(quán)，對于臨床實驗對患者造成的身體功能損害有權(quán)獲得賠償，賠償條款需受試者仔細閱讀并同意簽字，避免不必要糾紛。

但實際臨床中，明確的臨床試驗規(guī)范控制卻仍然處于空白地帶。

天津市腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科主任佟仲生曾公開表示，臨床試驗最重要一點是必須符合倫理要求，因為參加試驗主體是人，必須尊重他（她）的人格，參加試驗必須保障受試者的權(quán)益，必須得到患者的知情同意。而且在試驗期間，受試者可以不需要任何理由退組，停止繼續(xù)試驗。

據(jù)業(yè)內(nèi)專業(yè)人士解釋，對于受試者最主要的保障措施，還是倫理委員會與知情同意書，這一塊卻恰恰最不規(guī)范。知情同意是指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程。但實際操作中，相關(guān)人員向受試者解釋利害關(guān)系時，往往不夠徹底、清晰，甚至故意隱瞞可能發(fā)生的危害。而目前倫理委員會存在沒有統(tǒng)一審查標準的缺陷，大多數(shù)情況下對臨床試驗未能提供有效的持續(xù)審查和監(jiān)督。

2016年，健康時報記者查閱北京協(xié)和醫(yī)院、北京航天中心醫(yī)院、鄭州大學第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院等四家醫(yī)院7份不同藥物實驗《知情同意書》，在三家醫(yī)院的四份《知情同意書》上，沒有看到發(fā)生不良反應甚至惡性事件時，受試者將得到怎樣的保障性賠償約定。只有一家醫(yī)院的三份《知情同意書》上，有“如果您發(fā)現(xiàn)由研究藥物直接引起的任何不良事件，制藥公司將承擔您的醫(yī)療保險以外的合理的醫(yī)療費用，不提供其他形式的補償。”

李燕郴表示，從近幾年接觸藥物臨床試驗來看，國家管理力度在加大，臨床試驗越來越正規(guī)，患者權(quán)益基本得到保證，安全性是非正規(guī)試驗所不能相比的。（記者 葉正興 實習記者 楊月）

原標題：恒瑞PD-1 臨床試驗部分受試者皮膚出現(xiàn)血管瘤！