上市新藥的巨大成功和影響背后，是諸多研究者和藥物開發(fā)人員為此付出的卓絕努力。丙肝（HCV）新藥就是這樣一個例子。丙肝是一種影響全世界3％人口（約1.5億人）的慢性病毒感染疾病，能導(dǎo)致肝纖維化，肝硬化，和肝細胞癌。由于基因型異質(zhì)性和耐藥性等復(fù)雜原因，丙肝的治療干預(yù)潛力很受限。但是目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)改寫了丙肝的治療歷史，最近獲批上市的新藥有望完全治愈丙肝這一頑疾。

2016年，默沙東（MSD）的一款固定劑量的組合療法Elb/Gra得到了美國FDA的批準(zhǔn)上市。它由兩種新化學(xué)實體（NCEs）組成，分別為NS5A抑制劑elbasvir和NS3/4a蛋白酶抑制劑grazoprevir。這是近30年來丙肝新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的又一重大成就，它能治療HCV 1型和4型成人患者，也能聯(lián)合利巴韋林（ribavirin）治療特定的丙肝患者群體。在開發(fā)過程中，它也曾獲得美國FDA頒發(fā)的突破性療法認定，治療需要血液透析的終末期腎病兼HCV 1型患者，以及慢性HCV 4型患者。

▲出席2017“化學(xué)英雄”頒獎典禮的“elbasvir/grazoprevir”組合研發(fā)團隊

為了表彰在這一工作做出的貢獻，美國化學(xué)會（American Chemical Society）授予Elb/Gra研發(fā)團隊2017年度“化學(xué)英雄”獎，獲獎人包括Craig Coburn，Steven Harper，Daria Hazuda，Kate Holloway，Bin Hu（胡斌），Nigel Liverton，John McCauley，Craig McKelvey，Mark McLaughlin，Peter Meinke，Michael Rudd，Vincenzo Summa，F(xiàn)eng Xu，Bin Zhong（鐘濱），Ping Zhuang。三名藥明康德員工也獲此殊榮，據(jù)我們所知，這也是中國科學(xué)家第一次因為他們在中國參與的發(fā)明工作獲得美國化學(xué)會“化學(xué)英雄”獎。

戰(zhàn)略為成功基礎(chǔ)：用聯(lián)合療法攻擊丙肝病毒

“作為慢性感染，丙肝可能需要很多年才會導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥，有點像定時炸彈一樣，”默沙東傳染病研究副總裁Daria Hazuda博士說。“正確評估每天一次給藥所需的生物學(xué)特征很重要，因為病毒能以難以想象的速度復(fù)制，產(chǎn)生大量突變，對藥物產(chǎn)生耐藥性，從而影響整體藥物緩解率。”

▲默沙東傳染病研究副總裁Daria Hazuda博士（圖片來源：默沙東）

依據(jù)先前對丙肝的治療經(jīng)驗，研究人員很早就猜想組合療法可能會是丙肝治療的基石。“當(dāng)時標(biāo)準(zhǔn)療法里包括干擾素β，但它會帶來很大的副作用，所以我們希望能替代它。”Hazuda博士說。明顯的證據(jù)表明，首批直接作用抗病毒療法（direct acting antiviral therapy）面對獲得性或天然耐藥性突變時，潛在活力有限。默沙東建立了數(shù)百個復(fù)制子檢驗（replicon assays），作為轉(zhuǎn)化工具評估候選藥物對耐藥突變的影響。”

實施“合成創(chuàng)新分子發(fā)明”

“關(guān)于化學(xué)策略，當(dāng)時大多數(shù)靶點結(jié)構(gòu)只使用病毒的蛋白酶結(jié)構(gòu)域，但是我們利用全長蛋白質(zhì)進行計算機模擬研究，并將分析結(jié)果作為整個藥物研發(fā)項目的基礎(chǔ)，”grazoprevir研發(fā)團隊的化學(xué)負責(zé)人，藥物化學(xué)專家John McCauley博士回憶說。“我們最初的目標(biāo)是將蛋白酶抑制劑添加到標(biāo)準(zhǔn)療法中。在最終帶來grazoprevir的項目中，我們需要它具有非凡的體外藥效，極好的PK特性和對突變體的良好活性，所以我們必須設(shè)立了雄心勃勃的目標(biāo)來實現(xiàn)差異化。”為此，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（晶體學(xué)，計算機建模）和新的合成化學(xué)路線設(shè)計（在默沙東被稱為合成創(chuàng)新分子發(fā)明，synthesis-inspired molecule invention）被用于不同的結(jié)構(gòu)空間區(qū)域。新穎的設(shè)計使得探索新結(jié)構(gòu)成為可能，最終導(dǎo)致grazoprevir的誕生。

▲Grazoprevir研發(fā)團隊的化學(xué)負責(zé)人，藥物化學(xué)專家John McCauley博士（圖片來源：默沙東）

NS5A抑制劑項目沒有從靶點結(jié)構(gòu)信息中受益，因此合成啟發(fā)的藥物設(shè)計發(fā)揮了更大的作用。時任默沙東藥物化學(xué)執(zhí)行主任的Peter Meinke博士領(lǐng)導(dǎo)了默沙東對外與藥明康德的研發(fā)合作，他特別提到藥明康德在探索的一個結(jié)構(gòu)區(qū)域中，由鐘濱博士負責(zé)設(shè)計了系列NS5A抑制劑。這些設(shè)計從藥物化學(xué)的角度來看，成功的可能性并不高，但它一旦成功，就能降低分子的平面性，并有望帶來更有效的泛基因型活性分子。當(dāng)時團隊決定繼續(xù)朝這個方向努力，讓數(shù)據(jù)驅(qū)動結(jié)果——結(jié)果令許多人驚訝，這些化合物表現(xiàn)不凡，這個結(jié)構(gòu)特征也最終出現(xiàn)在elbasvir當(dāng)中。

▲提出創(chuàng)新設(shè)計的藥明康德鐘濱博士（圖片來源：藥明康德）

善用創(chuàng)新

Elb/Gra發(fā)現(xiàn)項目是獨特的——特別是在藥理特性和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性方面。事實上，藥理特性是默沙東蛋白酶小組負責(zé)人Nigel Liverton博士和藥明康德NS5A項目負責(zé)人胡斌博士的首要關(guān)注重點。在這兩個項目中，結(jié)構(gòu)的微小變化都會影響候選分子的藥代動力學(xué)特征及肝臟吸收能力。Liverton博士說：“相似的化合物可能具有相關(guān)的PK參數(shù)，但是肝臟暴露卻有很大的不同。”

▲默沙東全球化學(xué)負責(zé)人Rich Tillyer博士（圖片來源：默沙東）

默沙東全球化學(xué)負責(zé)人Rich Tillyer博士當(dāng)時負責(zé)這2種候選產(chǎn)物的后期開發(fā)，他回顧Elb/Gra項目時，對團隊帶進默沙東研發(fā)管線的這兩個候選分子質(zhì)量之高感到尤為興奮。“見證這項發(fā)明是一個神奇之旅。我在默沙東工作的25年里，在藥物發(fā)明和開發(fā)層面，這些項目是創(chuàng)新在合成化學(xué)中的重要性的最佳體現(xiàn)。能對公眾健康產(chǎn)生如此影響的項目非常少見。”

Tillyer博士繼續(xù)說道：“我們幾乎在開發(fā)過程的每個階段都需要進行創(chuàng)新。‘合成創(chuàng)新分子發(fā)明’是藥物化學(xué)家的基石，但還有許多其他創(chuàng)新：我們生成了針對每個基因型和耐藥性相關(guān)突變的復(fù)制子；作為肝靶向藥物，我們必須設(shè)計使肝臟不會受到任何損害的分子，所以我們應(yīng)用非常敏感的新型方法來解決這個問題；我們通過PK / PD分析結(jié)果，以及基于大量臨床化合物建立的病毒動力學(xué)模型，對這些分子的潛力產(chǎn)生了信心；為了生產(chǎn)這兩款及其復(fù)雜的分子，我們必須定義可行、可規(guī)模化的流程；最終，制劑團隊又實現(xiàn)了另一個關(guān)鍵的突破，使用噴霧干燥技術(shù)來制造這些大而難溶，且難以吸收的化合物。”

John McCauley博士表達了類似的觀點，尤其對工藝組的信心。“擁有一個值得依靠、能將這些復(fù)雜分子向前推進的開發(fā)團隊太棒了！正是由于他們，我們在藥物發(fā)現(xiàn)中才不會在藥物設(shè)計或化學(xué)合成方面束手束腳。如果一個分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜但生物活性很好，那么我們也會把它給做出來，因為我們知道我們的化學(xué)工藝組有能力以患者可及的規(guī)模帶來這些分子。這真的讓我們能盡情發(fā)揮創(chuàng)新。”

通過開放式平臺孕育成功

促進elbasvir項目取得成功的一個要素是利用藥明康德的開放式研發(fā)平臺進行外部合作的戰(zhàn)略。“當(dāng)NS5A項目啟動時，我們看到藥明康德能幫助我們推進一體化的復(fù)雜研發(fā)項目的潛力，”Peter Meinke博士說道。“默沙東與藥明康德攜手合作，藥明康德團隊的成員得力于研發(fā)數(shù)據(jù)的共享，也在分子設(shè)計中做出貢獻。這為他們帶來了自豪感和歸屬感。”

▲時任默沙東藥物化學(xué)執(zhí)行主任的Peter Meinke博士（圖片來源：默沙東）

現(xiàn)任藥明康德藥物化學(xué)副總裁級高級研究員的胡斌博士表示認同。“我們與默沙東的同事相互信任。我們參與設(shè)計分子，提出合成路線，重點關(guān)注執(zhí)行，并與體外生物學(xué)和DMPK等藥明康德不同部門合作。這個項目不僅證明了藥明康德的能力，也讓我們與默沙東的團隊建立更深的信任。”

▲藥明康德藥物化學(xué)副總裁級高級研究員胡斌博士（圖片來源：藥明康德）

“我們從這個項目中學(xué)到了很多，”Rich Tillyer博士說。“對于NS5A項目，設(shè)計和測試所有這些化合物是一個大規(guī)模的合作。與藥明康德這樣的伙伴的合作，項目可以推進很快很高效。利用藥明康德的能力優(yōu)勢，我們真正發(fā)揮了默沙東合成化學(xué)的威力。我們現(xiàn)在的其他項目也在這樣合作。”

創(chuàng)新之外的成功關(guān)鍵

創(chuàng)新可能是Elb/Gra項目取得成功的核心，但是不少團隊成員也紛紛提到了其他的成功因素。

▲時任默沙東蛋白酶小組負責(zé)人Nigel Liverton博士（圖片來源：藥明康德）

Nigel Liverton博士總結(jié)說：“擁有一個高效和跨部門合作的團隊是grazoprevir成功的關(guān)鍵因素。”

John McCauley博士有一些關(guān)于患者的想法。他說：“對我而言，每一次與患者見面都讓我深刻體會為什么我們要從事新藥研發(fā)。超級棒的團隊成員一起用化學(xué)合成一個個復(fù)雜的分子，有望對患者和世界帶來影響，真是件很酷的事。”

Rich Tillyer博士則給正在思考職業(yè)意義的年輕人做了以下分享：“世界上很少有這樣一份工作，讓你有機會對人類產(chǎn)生持久的影響。這是進入醫(yī)藥行業(yè)的最好理由。”