當前的大多數(shù)癌癥免疫療法聚焦于PD-L1。在一項新的研究中國，來自荷蘭癌癥研究所等研究機構(gòu)的研究人員證實這種已得到充分研究的蛋白是由它的搭檔CMTM6控制著的。作為一種之前未被研究的分子，CMTM6如今突然也成為一種潛在的治療靶標。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators”。

圖片來自The Netherlands Cancer Institute。  

免疫療法是一種引人關(guān)注的新的癌癥治療方法。在人體中循環(huán)流通的T細胞（一種免疫細胞）應(yīng)當會攻擊和消滅它們遇到的任何癌細胞。然而，一些癌癥已發(fā)現(xiàn)一種巧妙的方法來逃避這種命運：它們?yōu)E用T細胞表面上存在的一種天然的制動器。通過利用蛋白PD-L1結(jié)合這種所謂的檢查點上，癌細胞讓會T細胞的殺傷能力失活。

鑒于PD-L1在控制T細胞活性中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用，位于癌細胞表面上的PD-L1就成為免疫療法的關(guān)注焦點。阻斷這種檢查點的藥物已被用于治療黑色素瘤、肺癌和腎癌等疾病的患者。此外，正在全世界開展的上百項臨床試驗在許多種其他的癌癥中研究了這些藥物。

盡管事實上癌癥患者已經(jīng)受益于這些阻斷劑，但是人們對PD-L1的了解仍然并不太多。比如，為何一些癌癥要比其他的癌癥攜帶著更多的PD-L1？來自荷蘭癌癥研究所的研究人員著手尋找這個問題的線索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個重要的線索。Ton Schumacher教授說，“我們曾總是認為PD-L1是孤零零地位于癌細胞表面上，但是實際上它結(jié)合到另一個蛋白上。這個被稱作CMTM6的蛋白讓PD-L1保持穩(wěn)定，因而增加癌細胞抑制免疫反應(yīng)的能力。” Schumacher團隊與來自荷蘭癌癥研究所的Thijn Brummelkamp、Jannie Borst、Christian Blank和來自荷蘭烏得勒支大學的Albert Heck密切合作開展這項研究。

除了對理解PD-L1檢查點如何發(fā)揮作用產(chǎn)生高度重要的影響之外，這一發(fā)現(xiàn)可能也揭示了一個新的免疫治療靶標。Schumacher，“可以想象一下，阻斷CMTM6可能像當前使用的PD-L1阻斷劑那樣重新激活免疫細胞。阻斷這兩種分子（即CMTM6和PD-L1）可能更加效果顯著。它是否最終會提供一種藥物還有待觀察，但是這顯然是我們想要測試的東西。”

這種新鑒定出的PD-L1搭檔可能也有助于臨床醫(yī)生預(yù)測患者是否受益于檢查點抑制劑治療。Schumacher和他的同事們當前正在接受PD-L1阻斷劑的患者中研究這一點。“PD-L1水平本身能夠有限程度地預(yù)測治療成功性，我們希望CMTM6能夠改善這種預(yù)測的精準度。”

令人關(guān)注的是，在同期Nature期刊上，來自澳大利亞和英國的研究人員發(fā)現(xiàn)了關(guān)于CMTM6的相同結(jié)果。他們利用基因編輯技術(shù)CRISPR–Cas9進行全基因組篩選發(fā)現(xiàn)CMTM6在很多癌癥中是PD-L1的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“CMTM6 maintains the expression of PD-L1 and regulates anti-tumour immunity”。

他們通過一系列實驗證實CMTM6和PD-L1在細胞膜和核內(nèi)體（endosome）上共定位，在那里，CMTM6能夠阻斷PD-L1遭受降解。與此同時，剔除CMTM6會降低PD-L1表達，但是不會影響MHC I類分子在細胞表面的表達。

原標題：兩篇Nature：重磅！免疫檢查點PD-L1與CMTM6狼狽為奸