在被稱作CDK4/6抑制劑的藥物被批準用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌不久，醫(yī)生們?nèi)〉靡豁椓钊顺泽@的觀察結果：在某些患者中，這些旨在阻止癌細胞分裂的藥物不僅阻止腫瘤生長，而且也能夠?qū)е滤鼈兿?，而且在某些情形下是顯著性地消退。

圖片來自CC0 Public Domain。  

在一項新的研究中， 美國達納-法伯癌癥研究所和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員揭示出這些腫瘤消退背后的一種意料之外的機制。他們證實CDK4/6抑制劑不僅阻止癌細胞分裂，而且也能夠促進免疫系統(tǒng)攻擊和殺死這些癌細胞。他們報道，當這些藥物與其他的免疫治療試劑聯(lián)合使用時，這種抗癌效應甚至更加顯著。相關研究結果于2017年8月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity”。

在之前的一項研究中，達納-法伯癌癥研究所的科學家們已發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑能夠延緩過量攜帶某種蛋白的癌細胞生長。這項新的研究中的發(fā)現(xiàn)提示著這些藥物在癌癥治療中的潛力才剛剛開始被挖掘。正如早期的證據(jù)表明的那樣，如果當與免疫治療藥物聯(lián)合使用時，它們的療效發(fā)生增加，那么這種潛力可能比現(xiàn)在更加明顯。

論文共同第一作者、達納-法伯癌癥研究所的Shom Goel博士說，“CDK4和CDk6蛋白是細胞分裂周期的關鍵促進物，而且是多種實體瘤形成和生長所必需的。”

Goel說，“阻斷這些蛋白的試劑，即CDK4/6抑制劑，已被美國食品藥品管理局批準用于治療一些轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但是它們在臨床試驗中也表現(xiàn)出治療其他類型的腫瘤的前景。在這些藥物的早期臨床試驗中，我們已注意到在一些乳腺癌患者中，這些腫瘤并不保持相同的尺寸，而是開始消退，有時甚至是顯著消退。”

為了理解這為何發(fā)生，這些研究人員以患上乳腺瘤或其他實體瘤的小鼠為對象，研究了一種被稱作abemaciclib的CDK4/6抑制劑的療效。他們發(fā)現(xiàn)這種試劑不僅阻止腫瘤細胞周期，而且也導致免疫系統(tǒng)對這些腫瘤發(fā)起攻擊。針對參與利用一種CDK4/6抑制劑治療乳腺癌的臨床試驗的女性患者，他們通過分析來自這些女性患者的組織樣品，也在人體中證實了這些發(fā)現(xiàn)。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這類藥物以兩種方式觸發(fā)抗腫瘤免疫反應。這些藥物導致癌細胞表面上展示的異常蛋白顯著增加。這些被稱作抗原的蛋白給免疫系統(tǒng)提供信號：死亡的或癌變的細胞存在著，需要被清除。與此同時，這些藥物能夠促進調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）水平降低，這通常會抑制對疾病或感染作出的免疫反應。更少的Tregs導致更加猛烈的免疫系統(tǒng)攻擊。這些過程的累積效應就是阻止或逆轉(zhuǎn)腫瘤生長。

論文共同第一作者、布萊根婦女醫(yī)院血液科的Molly DeCristo陳述道，“CDK4/6抑制劑的抗腫瘤免疫反應在某種程度上是出乎意料之外的，這是因為一些人之前曾認為CDK4/6抑制劑阻斷抗腫瘤免疫反應是由于它們對T細胞增殖的影響，但是我們的研究結果證實情況恰恰相反。這一令人吃驚的發(fā)現(xiàn)為聯(lián)合使用免疫治療藥物和CDK4/6抑制劑打開大門。”

這些研究人員解釋道，在臨床試驗中，大約20%的乳腺癌患者經(jīng)abemaciclib治療后對這種藥物產(chǎn)生顯著的反應，還有20%～30%的乳腺癌患者的腫瘤生長穩(wěn)定。他們補充道，這些反應往往在開始這種治療的4個月內(nèi)出現(xiàn)。

在當前的這項研究中，在小鼠體內(nèi)，當這些藥物與被稱作免疫檢查點抑制劑的免疫治療試劑聯(lián)合使用時，會取得更好的治療結果。免疫檢查點抑制劑會挫敗癌癥躲避免疫系統(tǒng)攻擊的能力。這些研究人員陳述道，“看來CDK4/6抑制劑可能能夠讓一些患者的癌癥對免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤效果敏感。這種結果可能對乳腺癌患者來說是特別鼓舞人心的，這些患者在迄今為止開展的臨床試驗中很少從免疫治療藥物中獲得益處。”

還需開展進一步的研究來理解為何一些患者獲得CDK4/6抑制劑治療的全部益處，而其他的患者則不會，而且還需尋找方法將這些益處擴展到更多的患者。這些研究人員陳述道，這些結果也應當會促進在未來研究CDK4/6抑制劑和不同類型的免疫治療藥物的聯(lián)合用藥方案。

原標題：Nature：重大突破！揭示CDK4/6抑制劑觸發(fā)抗腫瘤免疫反應機制