美國食品和藥物管理局（FDA）近日受理4款新藥，其中包括來自諾華山德士開發(fā)的利妥昔單抗生物仿制藥、Array開發(fā)的針對BRAF突變陽性黑色素瘤的靶向組合療法COMBO450、安斯泰來治療膀胱過度活動癥（OAB）的復(fù)方新藥（mirabegron+solifenacin）。

1、諾華山德士：利妥昔單抗生物仿制藥

瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）旗下仿制藥單元山德士（Sandoz）近日宣布，美國FDA已受理該公司所提交的利妥昔單抗（rituximab）生物仿制藥的生物制品許可申請（BLA），該藥所針對的原研藥為羅氏重磅單抗藥物美羅華（Rituxan，通用名：rituximab）。

Rituxan是羅氏最暢銷的產(chǎn)品，在今年上半年的全球銷售額達(dá)到了40億美元，其中超過一半來自美國市場。在美國，Rituxan已在2016年失去專利保護。Rituxan用于治療血液腫瘤如非霍奇金淋巴瘤（NHL，包括濾泡性淋巴瘤[FL]和彌漫性大B細(xì)胞淋巴癌[DLBCL]）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL），以及免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、肉芽腫性血管炎、顯微鏡下多血管炎等。

山德士所提交的BLA納入了一個全面的數(shù)據(jù)集，包括分析性、臨床前和臨床數(shù)據(jù)。臨床研究包括治療RA的一項藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）研究ASSIST-RA，以及治療FL的一項III期臨床研究ASSIST-FL。山德士相信，這些數(shù)據(jù)證實了該生物仿制藥與參考藥物Rituxan在安全、療效、質(zhì)量方面具有等價性。

山德士致力于提高患者對高品質(zhì)生物仿制藥的獲取。作為生物仿制藥領(lǐng)域的先驅(qū)和全球領(lǐng)導(dǎo)者，山德士擁有領(lǐng)先的研發(fā)管線，并且已在全球范圍內(nèi)推出了5款生物仿制藥。該公司已計劃在2017-2020年推出5個腫瘤學(xué)和免疫學(xué)生物仿制藥，其中包括利妥昔單抗生物仿制藥，在歐洲，這款仿制藥已于2017年6月獲批以品牌名Rixathon上市銷售，這也是歐洲上市的第2款利妥昔單抗生物仿制藥。之前，韓國生物制藥公司Celltrion開發(fā)的利妥昔單抗生物仿制藥Truxima于2017年2月獲批，成為歐洲市場首個利妥昔單抗生物仿制藥。今年6月，Celltrion與合作伙伴梯瓦也向美國FDA提交了這款利妥昔單抗生物仿制藥的上市申請。

值得一提的是，美羅華并非羅氏唯一一款受生物仿制藥威脅的生物制劑，該公司第二和第三暢銷產(chǎn)品赫賽汀（Herceptin，通用名：trastuzumab，曲妥珠單抗）和安維汀（Avastin，通用名：bevacizumab，貝伐單抗）也岌岌可危。就在今年7月，F(xiàn)DA的一個顧問委員會支持針對這2款產(chǎn)品的生物仿制藥上市。

2、Array BioPharma：黑色素瘤靶向組合療法COMBO450

Array BioPharma公司近日宣布，美國FDA已受理其MEK/BRAF抑制劑靶向組合療法COMBO450（binimetinib[45mg，每天2次]+encorafenib[450mg，每日1次]）治療BRAF突變晚期、不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。FDA已指定處方藥用戶收費法（PDUFA）目標(biāo)日期為2018年7月30日。

此次NDA的提交，是基于關(guān)鍵性III期臨床研究COLUMBUS的積極數(shù)據(jù)。該研究是一個由兩部分組成的國際性、隨機、開放標(biāo)簽研究，在921例局部晚期、不可切除性或轉(zhuǎn)移性BRAF V600突變陽性黑色素瘤患者中開展，評估了COMBO450相對于羅氏靶向抗癌藥Zelboraf（vemurafenib，威羅菲尼）單藥療法以及encorafenib單藥療法的療效和安全性。第一部分中，577例患者以1:1:1的比例隨機分配至COMBO450、300mg劑量encorafenib、960mg劑量Zelboraf治療。第二部分中，344例患者以3:1的比例隨機分配至COMBO300（45mg binimetinib+300mg encorafenib）或300mg劑量encorafenib單藥療法。

來自第一部分的結(jié)果顯示，與Zelboraf單藥治療相比，binimetinib+encorafenib組合療法（COMBO450）顯著延長了無進(jìn)展生存期（中位PFS：14.9個月 vs 7.3個月，HR=0.54，95%CI：0.41-0.71，p＜0.001）。來自第二部分的研究結(jié)果顯示，與encorafenib單藥治療相比，COMB0300延長了中位PFS（12.9個月 vs 9.2個月，HR=0.77，95%CI:0.61-0.97，p=0.029）。

MEK和BRAF是MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的關(guān)鍵蛋白激酶。研究表明，這一通路調(diào)節(jié)了包括細(xì)胞增殖、分化、存活、血管生成在內(nèi)的多種關(guān)鍵細(xì)胞活動。在許多癌癥中，如黑色素瘤、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌，這一信號通路中的蛋白質(zhì)已被證實異常激活。

binimetinib是一種MEK抑制劑，encorafenib則是一種BRAF抑制劑，這2種藥物均靶向該信號通路中的關(guān)鍵酶。目前，binimetinib和encorafenib均處于后期臨床開發(fā)，用于多種類型癌癥的治療。

3、安斯泰來：膀胱過度活動癥（OAB）復(fù)方新藥

日本藥企安斯泰來（Astellas）近日宣布，美國FDA已受理mirabegron與solifenacin（5mg）的組合療法治療OAB的一份補充新藥申請（sNDA）。此次sNDA尋求批準(zhǔn)該組合用于伴有急迫性尿失禁、尿急和尿頻癥狀的OAB患者。FDA已指定PDUFA目標(biāo)日期為2018年4月28日。在美國，mirabegron和solifenacin均已獲批分別以品牌名Myrbetriq和VESIcare上市銷售，均作為單藥療法用于伴有急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的OAB成人患者；用藥方面，VESIcare的推薦劑量為每日一次5mg，若5mg劑量的耐受性良好，則可以增加劑量至每日一次10mg。如果獲批，該組合療法將為接受單藥療法控制不佳的OAB患者群體提供一種重要的新治療選擇。

此次sNDA的提交，是基于3個全球性III期臨床研究（SYNERGY I，SYNERGY II，BESIDE）的數(shù)據(jù)。該研究入組了超過5000例OAB患者，評估了mirabegron+solifenacin組合療法相對于2個單藥療法以及安慰劑的療效和安全性。其中，SYNERGY I和SYNERGY II分別入組了6991例和2084例患者，分別評估了多個劑量組合療法以及50mg+5mg組合療法相對于2個單藥療法和安慰劑在經(jīng)歷“濕性”OAB癥狀（尿頻尿急尿失禁）至少3個月的患者中的療效和安全性。BESIDE入組了3815例患者，評估了50mg+5mg組合療法相對于solifenacin 5mg單藥療法和10mg單藥療法在既往接受solifenacin單藥治療反應(yīng)不足的OAB患者中的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，與單藥療法和安慰劑相比，組合療法顯著改善了OAB的相關(guān)癥狀。

OAB是一種以尿急癥狀為特征的綜合征，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁，能明顯影響患者的日常生活和社會活動，已成為困擾人們的一大疾病。隨著老齡化社會以及糖尿病與神經(jīng)系統(tǒng)損害性疾病的增長，OAB發(fā)生率也在逐年上升。據(jù)估計，到2018年，全球?qū)⒂?strong>5.46億例人受OAB影響。