在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)慕尼黑大學(xué)的研究人員證實(shí)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞質(zhì)中存在的DNA通過(guò)結(jié)合到一種二聚體酶上，觸發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生。這種二聚體酶插入到DNA雙螺旋之間，形成一種梯狀結(jié)構(gòu)的‘橫檔（rungs）’。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月13日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein–DNA ladders”。論文通信作者為慕尼黑大學(xué)生化系的Karl-Peter Hopfner教授。

圖片來(lái)自Nature, doi:10.1038/nature23890  

在高等生物中，遺傳物質(zhì)通常被局限在細(xì)胞核和被稱(chēng)作線粒體的膜包圍細(xì)胞器中。因此，在包圍著這些區(qū)室（即細(xì)胞核和線粒體）的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的任何DNA要么起源自細(xì)胞核或線粒體遭受的損傷，要么起源自入侵的細(xì)菌性病原體或DNA病毒。這種被稱(chēng)作cGAS的二聚體酶作為這種錯(cuò)放DNA的檢測(cè)器發(fā)揮作用，“通知”細(xì)胞的先天性免疫系統(tǒng)存在感染。

如今，Hopfner團(tuán)隊(duì)與慕尼黑大學(xué)基因中心的Veit Hornung博士和慕尼黑大學(xué)生物醫(yī)學(xué)中心的Heinrich Leonhardt教授發(fā)現(xiàn)為何細(xì)胞質(zhì)中存在的DNA長(zhǎng)度對(duì)它被檢測(cè)到的效率產(chǎn)生影響。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)中的DNA與酶cGAS相互作用，形成一種梯狀的復(fù)合物，并且接著證實(shí)這種結(jié)構(gòu)必須超過(guò)某種長(zhǎng)度才能激活先天性免疫系統(tǒng)。

cGAS作為同源二聚體結(jié)合到細(xì)胞質(zhì)DNA上。這種結(jié)合觸發(fā)一種酶促反應(yīng)，這種酶促反應(yīng)導(dǎo)致一種環(huán)狀信號(hào)分子形成，而這種環(huán)狀信號(hào)分子會(huì)誘導(dǎo)被稱(chēng)作干擾素的免疫刺激蛋白合成。早前的研究已證實(shí)在含有相同數(shù)量的細(xì)胞質(zhì)DNA的細(xì)胞中，較長(zhǎng)的DNA鏈要比較短的DNA鏈更加有效地激活這種反應(yīng)。

Hopfner解釋道，“為了確定cGAS如何‘測(cè)量’細(xì)胞質(zhì)DNA的長(zhǎng)度，我們讓由cGAS二聚體和較長(zhǎng)的DNA片段組成的一種復(fù)合物形成晶體，隨后利用X射線衍射技術(shù)解析出它的結(jié)構(gòu)。”結(jié)果證實(shí)這種復(fù)合物的結(jié)構(gòu)像梯子：雙鏈DNA形成梯子兩側(cè)的扶桿（uprights），而cGAS二聚體插入在這兩個(gè)扶桿之間，形成‘橫檔’。這些扶桿可能是由兩個(gè)單獨(dú)的DNA分子或者單個(gè)U形的DNA分子形成的。論文第一作者Liudmila Andreeva說(shuō)，這種梯子結(jié)構(gòu)的形成是讓這種活性的酶二聚體高效地穩(wěn)定化從而允許它們合成信號(hào)分子cGAMP所必需的：“插入的橫檔越多，這種復(fù)合物就變得更加穩(wěn)定，這是因?yàn)楦浇拿付垠w能夠讓彼此保持穩(wěn)定。我們能夠構(gòu)建出一種數(shù)學(xué)模型來(lái)解釋這種機(jī)制。”

如果細(xì)胞核DNA如此之短僅單個(gè)橫檔能夠形成，那么這種復(fù)合物是不穩(wěn)定的，而且快速地解體。Hopfner解釋道，“這種復(fù)合物像拉鏈那樣發(fā)揮功能。如果僅有一個(gè)鏈牙互鎖，那么它能夠容易地被拉開(kāi)，但是當(dāng)很多鏈牙互鎖時(shí)，那么拉鏈的中間部分就不能夠分開(kāi)。”某些其他的蛋白能夠促進(jìn)這種梯子結(jié)構(gòu)形成：它們導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)DNA形成U形轉(zhuǎn)彎，這些U形轉(zhuǎn)彎允許首批cGAS二聚體插入，隨后其他的cGAS二聚體容易地跟著插入到細(xì)胞質(zhì)DNA雙鏈之間。這些研究人員能夠證實(shí)某些應(yīng)激參與其中，而且細(xì)菌細(xì)胞核和線粒體中的DNA包裝蛋白通過(guò)讓DNA結(jié)構(gòu)化而促進(jìn)cGAS激活。

這些研究人員認(rèn)為細(xì)胞質(zhì)DNA最小長(zhǎng)度的需求和DNA U形轉(zhuǎn)彎的形成有助先天性免疫系統(tǒng)不必要地對(duì)錯(cuò)誤警報(bào)作出反應(yīng)：較短的細(xì)胞質(zhì)DNA可能起源自細(xì)胞本身的過(guò)程。為了靶向來(lái)自病原體的DNA，如果cGAS更加有效地對(duì)較大的DNA片段作出反應(yīng)，那么這明顯是有益處的。

原標(biāo)題：Nature：重大發(fā)現(xiàn)！揭示DNA在細(xì)胞質(zhì)中的存在促進(jìn)先天性免疫反應(yīng)機(jī)制