殺傷性T細(xì)胞包圍著癌細(xì)胞，圖片來自NIH。

盡管KRAS是與侵襲性癌癥相關(guān)聯(lián)的主要癌基因之一，但是旨在阻斷KRAS功能的藥物在臨床環(huán)境中并不能夠阻止癌癥進(jìn)展。到目前為止，KRAS仍然是“無(wú)藥可靶向的(undruggable)”。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)道大約一半的起源自KRAS突變的肺癌和胰腺癌在疾病進(jìn)展期間對(duì)這個(gè)基因上癮。通過理解導(dǎo)致這些癌癥繼續(xù)依賴于KRAS才能存活的機(jī)制，他們能夠鑒定出一種能夠靶向它的藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月11日在線發(fā)表在Cancer Discovery期刊上，論文標(biāo)題為“Galectin-3, a druggable vulnerability for KRAS-addicted cancers”。

論文通信作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院知名的病理學(xué)教授David Cheresh博士說，“某些腫瘤利用KRAS突變體協(xié)助它們吸收營(yíng)養(yǎng)物和處理毒素來促進(jìn)它們存活，這就導(dǎo)致它們對(duì)KRAS上癮。其他的不以這種方式使用KRAS的腫瘤能夠在它不存在時(shí)做到這一點(diǎn)，即便它仍然是引發(fā)癌癥所必需的。基于我們發(fā)現(xiàn)的一種生物標(biāo)志物，我們?nèi)缃裰滥男┌┌Y對(duì)它上癮，哪些癌癥不會(huì)。”

針對(duì)95%的發(fā)生KRAS突變的胰腺癌和高達(dá)30%的發(fā)生KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌，當(dāng)前尚無(wú)有效的治療方法。這些研究人員發(fā)現(xiàn)蛋白Galectin-3結(jié)合到細(xì)胞表面受體整合素avb3上，會(huì)增強(qiáng)KRAS突變體帶來的優(yōu)勢(shì)，從而產(chǎn)生一種獨(dú)特的弱點(diǎn)，讓現(xiàn)有的藥物去靶向。

Cheresh團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種被稱作GCS-100的Galectin-3抑制劑在體外能夠殺死對(duì)KRAS上癮的癌細(xì)胞，并且在模式小鼠體內(nèi)能夠阻止對(duì)KRAS上癮的腫瘤進(jìn)展。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)僅當(dāng)腫瘤表達(dá)整合素αvb3時(shí)，它才對(duì)這種藥物作出反應(yīng)。

Cheresh說，“這可能是成功地靶向發(fā)生KRAS突變的癌癥的首批方法之一。在此之前，我們不明白僅某些由KRAS突變引發(fā)的癌癥繼續(xù)對(duì)這種突變上癮。如今，我們理解整合素αvb3表達(dá)導(dǎo)致對(duì)KRAS上癮。我們認(rèn)為這些成癮的癌癥對(duì)利用Galectin-3抑制劑靶向這種通路最為敏感。”

這些研究人員寫道，干擾這種通路的起源可能比阻斷單個(gè)由KRAS促發(fā)的功能更有希望?？紤]到他們發(fā)現(xiàn)在臨床前模型中，對(duì)KRAS上癮的癌癥對(duì)Galectin-3抑制劑高度敏感，下一步將是在攜帶著表達(dá)KRAS突變體和整合素αvb3的腫瘤的患者體內(nèi)對(duì)一種目前可用的Galectin-3抑制劑進(jìn)行測(cè)試。

Cheresh說，“KRAS突變影響著大量癌癥患者。如果一名患者患上發(fā)生KRAS突變的癌癥，而且這種癌癥表達(dá)整合素αvb3，那么這名患者可能是一種靶向這種通路的藥物的候選治療對(duì)象。我們的研究提出了一種鑒別和治療對(duì)KRAS上癮的腫瘤的個(gè)體化療法，這為阻止當(dāng)前沒有可行的靶向治療方案的腫瘤進(jìn)展提供了一種新的機(jī)會(huì)。”